Aprobación de la FDA del espray nasal de ketamina de Johnson & Johnson para el tratamiento de la depresión

En marzo de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el espray nasal a base de ketamina de Johnson & Johnson para la depresión, lo que supuso un avance significativo en el tratamiento psiquiátrico (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). El fármaco, llamado Spravato (nombre genérico: esketamina), está indicado para adultos con depresión resistente al tratamiento, es decir, pacientes que no han encontrado alivio tras probar varios antidepresivos (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Esta aprobación es destacable porque es el primer mecanismo antidepresivo nuevo introducido en décadas (desde finales de los años 80, cuando surgieron Prozac y otros ISRS) (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). La acción rápida de Spravato y su enfoque novedoso ofrecen esperanza a quienes han sufrido depresión grave con opciones terapéuticas limitadas.

• Principio activo: El compuesto activo de Spravato es la esketamina, que es el enantiómero S de la ketamina (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). (La ketamina en sí es una mezcla de dos moléculas en imagen especular, ketamina R y S; la esketamina es la más potente de las dos en cuanto a efecto antidepresivo). La ketamina tiene una larga historia como anestésico: la FDA la aprobó para anestesia en 1970 (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA) y también se conoce en el ámbito recreativo como “Special K”. La esketamina se desarrolló específicamente para aprovechar las propiedades antidepresivas de la ketamina, administrándola de forma controlada mediante un espray nasal.
• Mecanismo de acción: A diferencia de los antidepresivos tradicionales, que actúan sobre la serotonina u otros neurotransmisores monoaminérgicos, la esketamina se dirige al sistema de glutamato del cerebro. Es un antagonista del receptor NMDA, lo que significa que bloquea temporalmente un receptor del neurotransmisor glutamato. Se cree que esta acción desencadena una cascada de acontecimientos que ayuda a restaurar las conexiones sinápticas en regiones cerebrales implicadas en el estado de ánimo (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation). En términos más sencillos, la esketamina puede impulsar al cerebro a formar nuevas conexiones y vías neuronales. Se trata de un enfoque fundamentalmente distinto al de los ISRS, que aumentan gradualmente los niveles de serotonina. Como explica el Dr. John Krystal, psiquiatra de Yale e investigador de la ketamina: “Cuando se toma ketamina, desencadena reacciones en la corteza que permiten que las conexiones cerebrales vuelvan a crecer… Es la reacción a la ketamina, no la presencia de ketamina en el cuerpo, lo que constituye sus efectos.” (How Ketamine Drug Helps with Depression > News > Yale Medicine) Esta capacidad de “recablear” partes del cerebro podría estar en la base de los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina.
• En qué se diferencia de los antidepresivos tradicionales: Los antidepresivos tradicionales (como los ISRS y los ISRN) suelen tardar de 4 a 6 semanas en tener un efecto significativo sobre el estado de ánimo, y actúan ajustando sutilmente la química cerebral con el tiempo (por ejemplo, impidiendo la recaptación de serotonina o noradrenalina). La esketamina, en cambio, puede actuar en cuestión de horas al modular directamente el glutamato, el neurotransmisor excitador más abundante del cerebro (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Este mecanismo directo y rápido es la razón por la que la esketamina puede ayudar a pacientes que no responden a otros fármacos. Además, Spravato se administra como espray nasal bajo supervisión médica, en lugar de ser una pastilla que se toma a diario. La vía intranasal permite que el fármaco se absorba rápidamente. Los pacientes se autoadministran el dispositivo de espray bajo la orientación de un profesional sanitario en una clínica, en lugar de tomar el medicamento en casa. Este método de administración forma parte de las medidas para garantizar la seguridad (más información en la sección Riesgos). En resumen, el espray nasal de ketamina representa una nueva clase de antidepresivo: actúa sobre un sistema de neurotransmisores diferente (glutamato frente a serotonina), es de acción rápida y se administra en un entorno controlado, en lugar de una pauta rutinaria en casa.

Desarrollar un nuevo antidepresivo con un mecanismo novedoso era una prioridad alta, dada la necesidad no cubierta en la depresión resistente al tratamiento. A continuación se ofrece una visión general de cómo el espray nasal de esketamina avanzó a través del proceso de aprobación de la FDA:

• Estatus de avance & vía rápida: Al reconocer desde el principio que la esketamina mostraba potencial para la depresión grave, la FDA le concedió el estatus de Fast Track y posteriormente la designación de terapia innovadora (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Estas designaciones, otorgadas años antes de la aprobación, ayudaron a acelerar el desarrollo y la revisión. El estatus Fast Track y el de Terapia Innovadora se reservan para tratamientos que abordan enfermedades graves y muestran una mejora sustancial frente a las terapias existentes; en este caso, el efecto rápido de la esketamina en la depresión difícil de tratar fue un factor clave.
• Ensayos clínicos: Janssen Pharmaceuticals, de Johnson & Johnson, llevó a cabo un amplio programa de ensayos clínicos para la esketamina. Esto incluyó cinco estudios de fase 3 controlados con placebo (junto con estudios de fases anteriores) en pacientes con depresión resistente al tratamiento (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation). En conjunto, en estos ensayos participaron cientos de pacientes que recibieron esketamina más antidepresivos orales estándar, y sus resultados se compararon con los de quienes recibieron espray nasal placebo más antidepresivos. Los ensayos midieron cambios en la gravedad de la depresión, tasas de respuesta y resultados de seguridad (que se tratan en la siguiente sección). Los resultados de estos estudios constituyeron la base de la solicitud a la FDA.
• Recomendación del comité asesor: Antes de la aprobación, la FDA convocó a un panel asesor independiente (el Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee) para revisar los datos de esketamina. El 12 de febrero de 2019, este panel de expertos votó 14 a 2 (con una abstención) a favor de aprobar Spravato, concluyendo que los beneficios para la depresión resistente al tratamiento superaban los riesgos (). El comité quedó impresionado por la eficacia del fármaco en pacientes difíciles de tratar, al tiempo que reconoció que las preocupaciones de seguridad podían gestionarse con restricciones. Esta recomendación positiva fue una señal contundente, ya que la FDA a menudo (aunque no siempre) sigue el consejo de sus comités asesores.

Decisión de la FDA (marzo de 2019): Apenas unas semanas después, la FDA tomó su decisión final. El 5 de marzo de 2019, la FDA aprobó oficialmente el espray nasal Spravato (esketamina) para adultos con depresión resistente al tratamiento, para usarse junto con un antidepresivo oral (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). El requisito de combinarlo con un antidepresivo oral se impuso inicialmente para garantizar que los pacientes mantuvieran una base de tratamiento estándar mientras los efectos de la esketamina disminuyen entre dosis. La aprobación incluyó un programa especializado de gestión de riesgos (REMS). Debido a riesgos como la sedación, la disociación y el potencial de abuso, la FDA estipuló que la esketamina solo podía administrarse en entornos médicos certificados y bajo supervisión (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Los pacientes no pueden llevarse el fármaco a casa desde la farmacia. Se trató de una restricción inusual que refleja la seriedad del perfil de efectos secundarios. La directora en funciones de Productos de Psiquiatría de la FDA, la Dra. Tiffany Farchione, señaló en ese momento: “Ha existido durante mucho tiempo la necesidad de tratamientos adicionales eficaces para la depresión resistente al tratamiento, una afección grave y potencialmente mortal… [esta aprobación llegó tras] una revisión cuidadosa a través del proceso de aprobación de medicamentos de la FDA, incluida una sólida discusión con nuestros comités asesores externos.” (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA) En resumen, el proceso de aprobación de la FDA para Spravato fue rápido según los estándares de los antidepresivos —ayudado por designaciones aceleradas— e implicó sopesar cuidadosamente los beneficios innovadores frente a las precauciones de seguridad.

La aprobación de la esketamina se basó en varios estudios clave que demostraron su eficacia, especialmente en personas que no habían encontrado alivio con los tratamientos existentes. A continuación se presentan algunos aspectos destacados de los resultados de los ensayos clínicos:

• Mayores tasas de respuesta: En un ensayo importante de cuatro semanas, a pacientes con depresión resistente al tratamiento se les administró esketamina en espray nasal o un espray nasal placebo, además de un antidepresivo oral recién iniciado (ya que consideraciones éticas exigían que incluso el grupo placebo recibiera algún tipo de terapia). El grupo de esketamina mostró una respuesta notablemente mayor. Aproximadamente el 70% de los pacientes con esketamina presentó una mejora significativa de los síntomas depresivos (medida con escalas estándar), frente a algo más del 50% en el grupo placebo (How Ketamine Drug Helps with Depression > News > Yale Medicine). En otras palabras, añadir esketamina ayudó a un número considerable de pacientes que no habrían respondido a una pastilla por sí sola. Muchos de estos pacientes habían sufrido depresión durante años y habían fracasado con múltiples medicamentos previos, por lo que una tasa de mejora del 70% fue bastante alentadora.
• Inicio rápido de la acción: Quizá el aspecto más comentado de la terapia con ketamina es lo rápido que funciona. Los ensayos mostraron que el alivio de los síntomas puede comenzar en cuestión de horas o de un día tras la dosis. En el estudio positivo a corto plazo, se observó cierto efecto antidepresivo tan pronto como 24–48 horas después de la primera dosis (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). En comparación, los antidepresivos tradicionales suelen requerir varias semanas para acumular efecto. Un resumen de la FDA señaló que una mejora significativa de los síntomas depresivos (e incluso del pensamiento suicida) podía aparecer en tan solo 4 horas tras una dosis de esketamina (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Este efecto rápido supone un cambio radical para pacientes en crisis o extremadamente enfermos. No obstante, conviene señalar que los efectos de la esketamina no son permanentes con una sola dosis: los beneficios tienden a durar desde días hasta un par de semanas, de ahí la necesidad de una dosificación continuada, normalmente semanal o quincenal durante el mantenimiento.
• Eficacia y resultados: La medida principal en los ensayos fue a menudo el cambio en una escala de valoración de la depresión (como la MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale). En el ensayo exitoso, la esketamina produjo una mejora estadísticamente significativa mayor en las puntuaciones MADRS durante cuatro semanas en comparación con el placebo (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Otros dos ensayos a corto plazo no cumplieron sus criterios preestablecidos de significación en el criterio principal (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA), un hecho que generó cierto debate. Incluso en esos estudios hubo tendencias positivas, pero no lo suficientemente sólidas en la medida principal como para considerarse un éxito claro. Entonces, ¿por qué se aprobó el fármaco? La FDA consideró el conjunto de la evidencia: un ensayo positivo robusto, más resultados de apoyo de otros y una necesidad urgente no cubierta. Además, un estudio a más largo plazo (ensayo de mantenimiento) aportó evidencia crucial. En este ensayo de mantenimiento, los pacientes que respondieron a la esketamina en una fase inicial continuaron con esketamina o se cambiaron a placebo, además de su antidepresivo oral. Los hallazgos mostraron que quienes siguieron recibiendo esketamina pasaron significativamente más tiempo sin recaída de la depresión que quienes la suspendieron (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). De hecho, continuar con esketamina redujo el riesgo de recaída en más de un 50% en comparación con suspenderla, lo que demuestra que la esketamina no es solo un parche de corta duración; puede ayudar a sostener la recuperación cuando se utiliza a lo largo del tiempo.
• Resultados sobre suicidabilidad: Un foco importante (y separado) de la investigación fue si la esketamina podía reducir rápidamente la ideación suicida. Algunos ensayos incluyeron pacientes con pensamientos suicidas agudos. La esketamina sí mostró capacidad para reducir la intensidad de los pensamientos suicidas en cuestión de horas o días, lo cual es extremadamente relevante (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Sin embargo, no eliminó por sí sola el riesgo de suicidio, y la FDA dejó claro que no aprobaba el fármaco como un medicamento “anti-suicidio” (más información en Implicaciones futuras). Aun así, para los clínicos, disponer de una herramienta que pueda aliviar rápidamente la desesperación intensa y la ideación suicida es invaluable mientras los tratamientos a más largo plazo (o medidas de seguridad como la hospitalización) surten efecto.
• Resultados en pacientes: Muchos pacientes en los ensayos lograron lo que se denomina “respuesta” (es decir, una disminución significativa en las puntuaciones de las escalas de depresión), y un subconjunto relevante alcanzó la remisión, lo que significa que sus síntomas se volvieron muy leves. Por ejemplo, en un análisis, alrededor del 25% de los pacientes tratados con esketamina entró en remisión a las 4 semanas, frente a aproximadamente el 7–8% de los que recibieron placebo (SPRAVATO® (esketamine) approved in the U.S. as the first and only monotherapy for adults with treatment-resistant depression). Estas cifras proceden de un análisis post hoc de un estudio posterior, pero ilustran que una parte de los pacientes quedó prácticamente sin síntomas tras un mes de terapia con esketamina, un resultado impresionante en un grupo resistente al tratamiento.

En resumen, los ensayos clínicos establecieron que la esketamina puede proporcionar un alivio rápido y significativo a muchos pacientes con depresión difícil de tratar. No todos los estudios fueron un éxito rotundo, pero el conjunto de los datos convenció a reguladores y expertos de que la eficacia del fármaco era real. La expresión “efecto antidepresivo rápido” —prácticamente un oxímoron en psiquiatría antes de la ketamina— se demostró por primera vez a gran escala. Estos resultados, junto con décadas de estudios más pequeños sobre la ketamina, abrieron paso a un nuevo enfoque para tratar la depresión.

Como cualquier tratamiento, la introducción de Spravato conllevó un equilibrio entre beneficios y riesgos. Es importante comprender ambas caras:

Beneficios clave:

• Alivio rápido de los síntomas: El principal beneficio es la rapidez. La esketamina actúa mucho más rápido que los antidepresivos convencionales (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Los pacientes que están en lo más profundo de la depresión, especialmente quienes presentan ideación suicida, pueden empezar a sentir alivio en un día o incluso en cuestión de horas. Esta acción rápida puede salvar vidas en situaciones agudas y reducir el sufrimiento al inicio del tratamiento. Un paciente describió la diferencia como “de la noche al día”, señalando que tras el tratamiento con ketamina, “ahora tienen un sentido, un propósito, un valor, un camino”, mientras que antes estaban atrapados en la desesperación (Ketamine ‘saved my life’: Depressed, anxious Floridians turn to unregulated psychedelics).
• Ayuda cuando otros no lo hacen: Spravato está indicado específicamente para la depresión resistente al tratamiento, es decir, está destinado a personas que no se beneficiaron de al menos dos antidepresivos previos (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Para esta población, no se había aprobado ninguna otra opción farmacológica nueva en décadas. Por ello, la esketamina ofrece esperanza a quienes, en la práctica, se habían quedado sin opciones de medicación. En los ensayos, añadir esketamina al tratamiento estándar mejoró significativamente los resultados allí donde otra pastilla por sí sola probablemente habría fracasado ( How Ketamine Drug Helps with Depression > News > Yale Medicine).
• Mejora de los síntomas depresivos: Los pacientes que responden a la esketamina suelen experimentar una disminución sustancial de la gravedad de la depresión. Esto puede traducirse en mejoras en el funcionamiento diario: poder levantarse de la cama, ir a trabajar, relacionarse socialmente y volver a cuidarse. Algunos pacientes incluso alcanzan la remisión completa de los síntomas depresivos tras un ciclo de tratamiento, recuperando esencialmente su vida. Aunque no todo el mundo logrará la remisión, las probabilidades mejoran de forma significativa con esketamina en pacientes con DRT.
• Posible reducción de los pensamientos suicidas: Aunque la esketamina no es una cura anti-suicidio por sí sola, su acción rápida sobre el estado de ánimo puede reducir temporalmente la ideación suicida en personas con depresión grave (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Este beneficio es crucial: proporciona una ventana de claridad y esperanza, ganando tiempo para que se implementen otras intervenciones (como terapia, apoyo social u hospitalización) si fuera necesario. Ningún antidepresivo tradicional tiene un efecto tan inmediato sobre los pensamientos suicidas.
• Mecanismo novedoso: Desde una perspectiva científica, el éxito de la esketamina ha validado una nueva diana en el tratamiento de la depresión, algo que también podría beneficiar indirectamente a los pacientes. Ha orientado la investigación hacia la neuroplasticidad y la modulación del glutamato. Para los pacientes, esto significa que el panorama de tratamientos futuros se está ampliando más allá de los antiguos fármacos basados en la serotonina.

Riesgos y efectos secundarios:

• Disociación y sedación: Los efectos secundarios más distintivos de la ketamina (y la esketamina) son las reacciones disociativas —experiencias de desconexión de la realidad, a veces descritas como experiencias extracorporales— y la sedación. En los ensayos clínicos, muchos pacientes (hasta alrededor del 40–50%) experimentaron algún grado de disociación durante las sesiones de dosificación ( FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Los pacientes han informado de sentir que están en un sueño, ver colores u oír sonidos de forma diferente, o sentirse desconectados de su cuerpo. Estos efectos son por lo general de corta duración, alcanzan su pico poco después de la dosis y se resuelven en una o dos horas (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation). La sedación (sentirse muy somnoliento o relajado hasta el punto de cabecear) también es frecuente (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Debido a estos efectos, los pacientes deben permanecer en observación durante al menos dos horas después de la dosis (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). En la práctica, una sesión de Spravato implica registrarse en la clínica, aplicarse los espráis nasales (una dosis consiste en 2–3 pulverizaciones por fosa nasal, según la dosis requerida) y luego permanecer sentado en una sala cómoda mientras una enfermera o un médico controla la presión arterial, la frecuencia cardiaca y cómo se siente el paciente. El paciente no puede conducir de vuelta a casa: debe organizar un traslado u otro medio de transporte seguro, y se le aconseja no conducir ni manejar maquinaria pesada hasta el día siguiente (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA) (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA).
• Aumento de la presión arterial: La esketamina puede provocar un pico temporal de la presión arterial tras la dosis (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). En la mayoría de los pacientes esto es leve a moderado, pero en algunos casos puede ser significativo. Por ello, los pacientes con hipertensión no controlada o determinadas afecciones vasculares (aneurismas, etc.) pueden no ser candidatos al tratamiento, o necesitan controlar primero esas afecciones. La presión arterial se mide antes y después de cada dosis para garantizar la seguridad.
• Otros efectos secundarios frecuentes: En los ensayos, otros efectos secundarios que a menudo aparecían los días de dosificación incluían mareo, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, entumecimiento u hormigueo, sensación de ansiedad y una sensación de estar “borracho” o aturdido (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). La mayoría de estos efectos fueron transitorios y se resolvieron el mismo día. Las náuseas y los vómitos se controlan evitando comer durante unas horas antes del tratamiento y teniendo medicación antiemética a mano si fuera necesario. Algunas personas también presentan dolor de cabeza o fatiga después de las sesiones.
• Potencial de abuso/mal uso: La ketamina tiene fama de droga recreativa y, por ello, existe la preocupación de que la esketamina pudiera abusarse si estuviera fácilmente disponible. Para mitigar este riesgo, Spravato se clasificó como una sustancia controlada de la Lista III (lo que indica un potencial moderado de abuso) y se incluyó en el programa REMS (Risk evaluation and mitigation strategy) de la FDA (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). En el marco del REMS, solo las clínicas y farmacias certificadas pueden disponer del fármaco, y los pacientes no pueden llevárselo a casa. Los dispositivos de espray nasal son de un solo uso y se desechan en la clínica tras la administración para evitar desvíos. Durante los ensayos, no surgieron problemas graves de abuso o dependencia bajo uso supervisado (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation), pero el riesgo se toma en serio. Se evalúa a los pacientes por antecedentes de abuso de sustancias, y Spravato no se recomienda para quienes tienen trastornos por consumo de sustancias activos (especialmente relacionados con ketamina o PCP). El objetivo es garantizar que este medicamento se utilice estrictamente como una herramienta terapéutica.
• Advertencias de recuadro negro: La etiqueta de Spravato incluye una advertencia en recuadro, la advertencia más contundente de la FDA. Advierte sobre los riesgos de sedación, disociación y, de forma importante, el riesgo de pensamientos y conductas suicidas después de la administración (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA ). Esta última parte puede sonar irónica, ya que el fármaco ayuda a reducir la ideación suicida; sin embargo, la advertencia se refiere a la posibilidad de que algunas personas experimenten cambios bruscos de ánimo o malestar cuando el fármaco desaparece (o debido a la propia experiencia). Todos los pacientes reciben una Guía del medicamento que explica estos riesgos. La advertencia también subraya la necesidad de monitorización: los pacientes se observan tras la dosis no solo por la presión arterial y la seguridad física, sino también por cualquier pensamiento suicida emergente o conductas inusuales.
• Necesidad de supervisión e inconvenientes: A diferencia de un antidepresivo típico que se toma a diario en casa, Spravato requiere visitas a la clínica para cada dosis (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). En la fase de inducción, esto implica dos visitas por semana durante el primer mes, y después semanalmente o cada dos semanas para el mantenimiento. Cada visita puede durar de 2 a 3 horas (incluyendo preparación y tiempo de observación). Esto supone un compromiso de tiempo significativo para los pacientes y puede interferir con el trabajo o la vida diaria. El requisito de supervisión es un arma de doble filo: garantiza la seguridad, pero también limita la accesibilidad y la comodidad.
• Efectos a largo plazo desconocidos: El efecto antidepresivo de la ketamina solo se descubrió en las últimas décadas, y la esketamina es el primer fármaco de este tipo, por lo que aún queda mucho por aprender sobre su uso a largo plazo. Algunas preguntas abiertas incluyen: ¿Cuánto tiempo debe permanecer un paciente con esketamina si responde? ¿Podría haber efectos cognitivos o desarrollarse tolerancia con el uso prolongado? Los estudios en curso y la farmacovigilancia poscomercialización están atentos a cualquier señal de problemas de memoria, problemas de vejiga (la ketamina recreativa en dosis altas puede causar daño vesical, aunque las dosis en el tratamiento de la depresión son mucho más bajas) o un aumento del potencial adictivo con el tiempo. Hasta ahora, los datos de seguridad han sido en general tranquilizadores, pero la observación cuidadosa continúa.
• Embarazo y otras precauciones: La esketamina puede ser perjudicial para un feto en desarrollo y no se recomienda su uso durante el embarazo (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Se aconseja a las mujeres en edad fértil que utilicen anticoncepción y eviten quedarse embarazadas mientras estén en este tratamiento. Además, dado que el fármaco puede pasar a la leche materna y se desconocen los efectos en los lactantes, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento. Estas son precauciones estándar para muchos medicamentos psiquiátricos, pero dada la novedad de la esketamina, existe una cautela adicional.

Al sopesar beneficios y riesgos, los expertos han señalado que Spravato puede proporcionar alivio cuando nada más lo ha logrado, lo cual es un beneficio enorme, pero debe utilizarse con criterio y con una monitorización cuidadosa. Las restricciones de la FDA buscan maximizar los beneficios (permitiendo el acceso a una terapia novedosa) mientras se controlan los riesgos (mediante supervisión y educación del paciente). Para muchos pacientes y profesionales, este equilibrio merece la pena, pero Spravato no está pensado para sustituir los tratamientos tradicionales: es un complemento para casos específicos y difíciles, utilizado con respeto y cautela.

Spravato representa una nueva herramienta en el arsenal terapéutico contra la depresión. ¿Cómo se compara con tratamientos existentes como los ISRS, los ISRN o terapias como la terapia electroconvulsiva? A continuación se presenta una comparación en varios aspectos clave:

• Mecanismo de acción: Los antidepresivos convencionales (ISRS como fluoxetina/Prozac, sertralina/Zoloft, o ISRN como venlafaxina/Effexor, duloxetina/Cymbalta) actúan modulando neurotransmisores monoaminérgicos (serotonina, noradrenalina, dopamina). Aumentan gradualmente la disponibilidad de estos neurotransmisores en las sinapsis. La esketamina, en cambio, actúa a través del sistema de glutamato. Antagoniza (bloquea) los receptores NMDA, lo que conduce a un aumento de la liberación de glutamato y estimula los receptores AMPA, lo que se cree que impulsa la plasticidad sináptica. Esto significa que Spravato se dirige a una vía de neurotransmisores completamente distinta a la de los ISRS/ISRN (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation). Todos los antidepresivos tradicionales de los últimos 50 años actúan en última instancia sobre la serotonina o sistemas relacionados (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation), mientras que la esketamina es la primera en dirigirse al glutamato, esencialmente una nueva frontera en la biología de la depresión.
• Inicio y rapidez: Los ISRS y los ISRN suelen requerir semanas para mostrar efecto. Muchos pacientes empiezan a notar algunas mejoras a las 2–4 semanas, pero los efectos completos pueden tardar 6–8 semanas (y algunos pacientes necesitan probar múltiples fármacos durante meses). Este retraso puede ser peligroso para alguien con suicidabilidad aguda y resulta frustrante para los pacientes en general. Los efectos de la esketamina se sienten en cuestión de horas o días (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Ningún antidepresivo oral convencional puede igualar esa rapidez. El único otro tratamiento rápido en psiquiatría para la depresión es la TEC (terapia electroconvulsiva), que puede mejorar el estado de ánimo en días o un par de semanas, pero la TEC es un procedimiento mucho más complejo (con anestesia y sus propios efectos secundarios, como pérdida de memoria). Spravato, por tanto, cubre un nicho único: acción antidepresiva rápida sin necesidad de un procedimiento hospitalario completo. Sin embargo, también hay que señalar que el efecto de Spravato puede ser transitorio sin dosificación continuada, mientras que un ISRS, una vez que hace efecto, se toma a diario para mantenerlo. Se utilizan de formas diferentes.
• Administración & comodidad: La mayoría de los antidepresivos existentes son pastillas (o a veces parches) que se toman a diario en casa. En cambio, la esketamina se administra como espray nasal en la consulta del médico o en una clínica bajo supervisión (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Esto es intrínsecamente menos cómodo y requiere más recursos. Los pacientes con ISRS simplemente obtienen una receta y gestionan la dosificación por sí mismos. Los pacientes con Spravato deben programar citas médicas para cada dosis. Esto hace que Spravato sea más comparable a terapias de infusión intravenosa o procedimientos. En cuanto a la experiencia del paciente, tomar una pastilla es rutinario y normalmente no produce ninguna sensación inmediata; tomar esketamina puede ser una experiencia (debido a los efectos psicoactivos agudos). Así, mientras los ISRS son discretos y diarios, Spravato es episódico e implica una especie de mini “evento” con cada dosis.
• Eficacia: Para el paciente promedio con depresión, los ISRS/ISRN tienen una cierta tasa de éxito (alrededor del 50–60% logra una mejora significativa en el primer intento de medicación, y algunos alcanzan la remisión). En pacientes con depresión resistente al tratamiento, por definición esos medicamentos no han funcionado. En ese punto se prueban estrategias de potenciación o cambio de clase (a un antidepresivo tricíclico, un IMAO o añadir antipsicóticos atípicos), con éxito limitado en muchos casos. La esketamina se estudió específicamente en este grupo resistente y demostró que puede producir mejoras allí donde los fármacos orales por sí solos no lo hicieron. Por ejemplo, en términos comparativos (según los datos de los ensayos), esketamina + antidepresivo superó a antidepresivo + placebo en pacientes con DRT (How Ketamine Drug Helps with Depression > News > Yale Medicine). No es que la esketamina funcione para todo el mundo, pero aumenta considerablemente las probabilidades de respuesta en esta población difícil. Otra forma de verlo: la esketamina ofrece una oportunidad cuando los ISRS han fracasado. No necesariamente es “mejor que los ISRS” si se considera una población amplia (porque muchas personas sí responden a los ISRS), pero es mejor para quienes los ISRS dejan atrás.
• Seguridad y efectos secundarios: Los ISRS no están exentos de efectos secundarios: los problemas frecuentes incluyen náuseas, insomnio o sedación, disfunción sexual, aumento de peso y embotamiento emocional, entre otros. Sin embargo, estos efectos secundarios suelen ser continuos/manejables y no requieren supervisión. Los efectos secundarios de la esketamina (disociación, picos de presión arterial, etc.) son agudos pero intensos, y requieren supervisión el día de la dosis (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). Los ISRS llevan una advertencia en recuadro negro bien conocida por aumento de la ideación suicida en adultos jóvenes (normalmente al inicio del tratamiento), mientras que la advertencia en recuadro negro de la esketamina alerta sobre sedación/disociación y también sobre un posible aumento temporal de pensamientos suicidas justo después del uso (FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic | FDA). A largo plazo, los ISRS pueden causar síntomas de retirada si se suspenden bruscamente; la esketamina no provoca un síndrome de abstinencia clásico, pero si un paciente interrumpe el tratamiento, su depresión puede volver (como con cualquier antidepresivo). Una ventaja de seguridad de la esketamina es que, en un entorno controlado, hay ayuda médica inmediata disponible si se produce alguna reacción, mientras que alguien que toma un ISRS en casa podría no contar con esa red de seguridad (aunque las reacciones agudas graves a los ISRS son poco frecuentes).
• Otras terapias: También es útil comparar Spravato con terapias no farmacológicas para la depresión resistente. La terapia electroconvulsiva (TEC) tiene la mayor eficacia para la depresión resistente al tratamiento, y a menudo conduce a la remisión en un número significativo de pacientes; además, actúa con relativa rapidez. Sin embargo, la TEC requiere visitas al hospital, anestesia y puede tener efectos secundarios cognitivos; algunos pacientes rechazan la TEC por el estigma o el miedo. Spravato ofrece una alternativa ambulatoria que, aunque de media es menos eficaz que la TEC, para muchas personas es más fácil de realizar y no presenta el perfil de efectos secundarios sobre la memoria propio de la TEC. La terapia (psicoterapia) es siempre una piedra angular, y la esketamina no sustituye a la terapia. Idealmente, los pacientes que reciben esketamina también participarán en terapia, ya que la reducción de los síntomas puede facilitarles participar en el asesoramiento y realizar cambios en su vida. La estimulación magnética transcraneal (EMT) es otro tratamiento para la depresión que se utiliza tras el fracaso de la medicación. La EMT es un procedimiento ambulatorio (sesiones diarias durante varias semanas) que utiliza pulsos magnéticos para estimular regiones del cerebro. No requiere anestesia y tiene efectos secundarios mínimos (principalmente molestias en el cuero cabelludo). La EMT no actúa tan rápido como la esketamina (por lo general tarda unas semanas en mostrar efecto), pero no tiene efectos secundarios sistémicos. Al comparar la esketamina con la EMT o la TEC, podría decirse que la esketamina es menos eficaz que la TEC en la DRT (según las tasas de remisión), posiblemente similar en eficacia a la EMT (aún no hay comparación directa), pero la esketamina actúa más rápido que ambas y tiene sus propios pros y contras.
• Uso en el algoritmo de tratamiento: Los ISRS/IRSN son tratamientos de primera línea para la mayoría de los casos de depresión debido a su eficacia y perfil de seguridad en la población general. Spravato, debido a su coste y riesgo, se reserva para líneas posteriores (tras múltiples fracasos). Es un tratamiento adyuvante, es decir, se añade al tratamiento estándar que el paciente ya esté recibiendo (inicialmente, por normativa, debía combinarse con un antidepresivo oral, y aun como monoterapia a menudo se sigue utilizando junto con terapia u otros apoyos). Esto es similar a cómo los psiquiatras pueden añadir otros agentes (como litio o antipsicóticos atípicos) en casos resistentes. La infusión de ketamina (fuera de indicación) ya se utilizaba desde hacía años en algunas clínicas para la DRT, pero la aprobación de Spravato estandarizó la dosificación e hizo el tratamiento más accesible dentro de la medicina convencional (Ketamine ‘saved my life’: Depressed, anxious Floridians turn to unregulated psychedelics) (Ketamine ‘saved my life’: Depressed, anxious Floridians turn to unregulated psychedelics). Ahora, en lugar de buscar una clínica experimental de ketamina IV, los pacientes pueden recibir un tratamiento de esketamina intranasal prescrito por médicos acreditados en grandes centros médicos.

En esencia, Spravato no sustituye a los antidepresivos existentes, sino que los complementa. Cubre un vacío: ofrece una opción rápida y eficaz para quienes no se beneficiaron de los medicamentos habituales. De hecho, su introducción se ha comparado con la introducción de los antibióticos antes de su uso generalizado, al ofrecer un salvavidas donde antes había muy poco que ofrecer. Ahora los psiquiatras tienen la capacidad de combinar tratamientos de una forma más versátil: por ejemplo, mantener a un paciente con un ISRS para el mantenimiento del estado de ánimo general y añadir esketamina de forma intermitente como refuerzo, o utilizar esketamina como puente en un paciente con ideación suicida hasta que un ISRS y la terapia hagan efecto. Disponer de esta nueva modalidad amplía la comparación de “¿qué ISRS probamos ahora?” a “¿deberíamos probar un enfoque completamente distinto?”. Y para el campo, ha abierto la puerta a desarrollar más tratamientos fuera de las teorías tradicionales de los neurotransmisores sobre la depresión (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation).

Una consideración importante con Spravato (esketamina) es su coste y lo accesible que resulta el tratamiento para quienes lo necesitan. A continuación se presenta un desglose de estos aspectos prácticos:

• Coste del medicamento: Spravato es un tratamiento caro. Según estimaciones de la época de su lanzamiento, el coste del primer mes de tratamiento oscila entre 4.720 y 6.785 $ (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Esto se debe a que el primer mes (la fase de inducción) implica dos dosis semanales (unas 8 sesiones). Tras el primer mes, si se continúa el tratamiento, la frecuencia suele reducirse a una vez por semana durante un tiempo y luego quizá a una vez cada dos semanas. Se esperaba que el coste mensual de mantenimiento fuese aproximadamente la mitad del inicial, del orden de 2.300–3.500 $ al mes (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment) (dependiendo de la frecuencia de dosificación). Desglosado por sesión, una dosis única de Spravato (que puede ser de 56 mg u 84 mg, según lo que prescriba el médico) puede costar entre 600 y 900 $ a precio de lista. Estas cifras pueden variar en función de los contratos con aseguradoras, los cargos del proveedor sanitario, etc., pero no cabe duda de que es una terapia costosa, muy por encima de un comprimido genérico de antidepresivo.
• Cobertura del seguro: Dado el alto coste, la cobertura del seguro es crucial para la mayoría de los pacientes. La buena noticia es que muchas aseguradoras sí cubren Spravato para la depresión resistente al tratamiento, al reconocerlo como una necesidad médica en ese contexto. Por ejemplo, las compañías de seguros han establecido criterios: por lo general, el paciente debe tener un diagnóstico de trastorno depresivo mayor, grave, y documentación de al menos dos ensayos con antidepresivos que no hayan ayudado (a menudo de dos clases diferentes, para asegurarse de que no fue solo un tipo el que no funcionó) (Esketamine (Spravato) – Medical Clinical Policy Bulletins | Aetna). Las aseguradoras también suelen exigir que el tratamiento lo prescriba un psiquiatra y que se administre en un centro certificado (lo cual, de por sí, ya lo exige el REMS) (Esketamine (Spravato) – Medical Clinical Policy Bulletins | Aetna) (Esketamine (Spravato) – Medical Clinical Policy Bulletins | Aetna). Medicare también cubre Spravato en la Parte B (como se administra en una clínica, se considera una prestación médica, no una prestación farmacéutica). Normalmente, cuando el seguro lo cubre, el paciente puede ser responsable de copagos por visitas al especialista y de un copago por tratamiento, según su plan. Johnson & Johnson, a través de Janssen, introdujo un programa de ayuda al paciente llamado “Spravato with Me” que podría reducir los copagos hasta 10 $ por tratamiento para pacientes con seguro comercial que cumplan los requisitos ([PDF] Savings Program – SPRAVATO withMe) (Patient Support: SPRAVATO withMe), y existen programas para proporcionar el fármaco a menor coste o sin coste para pacientes sin seguro o con seguro insuficiente que cumplan los requisitos. Aun así, gestionar la aprobación del seguro puede ser un proceso complejo, que a menudo requiere autorización previa y documentación por parte del médico prescriptor.
• Administración y tasas del centro: Es importante señalar que el coste del fármaco en sí es solo una parte de la ecuación. Cada sesión de Spravato tiene lugar en una consulta médica y requiere tiempo y recursos del profesional sanitario. Las clínicas pueden cobrar una tasa del centro o una tasa de observación por las dos horas de monitorización. Esos costes también pueden facturarse al seguro (a menudo bajo un código médico de “observación” o “sesión de terapia”). Por lo general, el seguro lo cubre como parte de la sesión de tratamiento, pero los pacientes pueden ver cargos separados por la administración en sus facturas. Para alguien sin seguro, estos costes del centro pagados de su bolsillo podrían ser prohibitivos.
• Accesibilidad de los centros de tratamiento: Dado que Spravato solo puede administrarse en ubicaciones certificadas, una posible barrera es la geografía. No todas las clínicas u hospitales están certificados para ofrecer esketamina. Al principio, solo algunos centros (a menudo centros médicos académicos o grandes clínicas psiquiátricas) ofrecían el tratamiento. Con el tiempo, la red se ha ampliado; muchos hospitales comunitarios y clínicas especializadas han buscado la certificación a medida que crecía la demanda. Por ejemplo, el Hospital Johns Hopkins anunció en 2019 que empezaría a ofrecer tratamiento con esketamina aprobada por la FDA en un entorno clínico supervisado para atender a pacientes con depresión intratable (Esketamine: A New Approach for Patients with Treatment-Resistant Depression | Johns Hopkins Medicine). A día de hoy, hay cientos de centros certificados en todo EE. UU., y los pacientes pueden encontrar ubicaciones a través del sitio web oficial de Spravato o de redes de derivación. Sin embargo, en zonas rurales o localidades pequeñas, los pacientes pueden seguir teniendo que desplazarse para llegar a un centro de tratamiento. Esto puede significar conducir varias horas hasta una ciudad para cada sesión, lo que supone un compromiso importante.
• Consideraciones logísticas: Una sesión típica de Spravato requiere que el paciente planifique alrededor de medio día. Necesita que alguien le lleve en coche o, de otro modo, asegurarse de no conducir. Algunas clínicas exigen que el paciente vaya acompañado para llevarlo a casa; otras dan el alta al paciente por su cuenta si ha organizado un transporte (varía según la política de la clínica). Estos factores hacen que la terapia sea menos accesible para personas que no cuentan con un sistema de apoyo sólido o con un horario laboral flexible. Algunos pacientes han tenido que pedir una excedencia o ajustar su horario de trabajo para poder acudir a citas dos veces por semana y luego semanalmente. Por otro lado, para quienes están gravemente enfermos de depresión, la estructura y el contacto regular con profesionales sanitarios pueden verse como un beneficio: se les monitoriza de cerca y se les apoya durante las primeras semanas del tratamiento.
• Disponibilidad global: Más allá de EE. UU., la esketamina también se ha considerado o aprobado en otros países. La Unión Europea, por ejemplo, aprobó la esketamina (con restricciones similares) más tarde en 2019. En los últimos años, Spravato (o su equivalente) se ha aprobado en decenas de países para la depresión resistente al tratamiento (The SPRAVATO® Story: A Paradigm Shift in Depression Treatment). Este alcance global es importante porque la depresión está en todas partes, y muchos países también tienen grandes poblaciones de pacientes a los que no ayudan los fármacos existentes. Sin embargo, el coste y la necesidad de infraestructura médica plantean desafíos en todo el mundo. Algunos sistemas nacionales de salud han sido más lentos en adoptar la esketamina de forma generalizada debido a dudas sobre su coste-efectividad.
• Perspectiva comparativa de costes: Al compararlo con otros tratamientos para la depresión grave, el coste de Spravato es alto, pero no está completamente fuera de rango. Por ejemplo, un ciclo de tratamientos de TEC (incluyendo tasas hospitalarias, anestesia, etc.) también puede costar varios miles de dólares. Terapias más recientes como la EMT pueden costar 8.000–12.000 $ por un ciclo completo (aunque, de nuevo, a menudo están cubiertas por el seguro tras fracasos de medicación). Así que el coste de Spravato se sitúa en el rango de otros tratamientos especializados. La diferencia es que esos otros tratamientos terminan (p. ej., los ciclos de TEC o EMT tienen un número finito de sesiones), mientras que un paciente al que le vaya bien con Spravato podría continuar con tratamientos de mantenimiento de forma indefinida (aunque con menor frecuencia). Esto plantea la cuestión del coste a largo plazo: si alguien permanece en Spravato durante un año, eso podría suponer fácilmente decenas de miles de dólares. Economistas de la salud y aseguradoras están observando activamente los resultados en el mundo real para decidir cómo asignar mejor este tipo de tratamientos. Si muchos pacientes logran la remisión y pueden dejar Spravato tras un tiempo, eso sería ideal; si todo el mundo lo necesita de por vida, los costes se acumulan.
• Perspectiva del paciente sobre el coste: Desde el punto de vista del paciente, la introducción de Spravato ha sido a la vez una bendición y una frustración. Una bendición porque es una nueva opción que puede ayudar de verdad; una frustración porque acceder a ella puede ser engorroso (trámites con el seguro, desplazamientos a clínicas, pedir tiempo libre, etc.). Algunos pacientes han informado de que tuvieron que insistir mucho para que les derivaran al tratamiento, ya que no todos los psiquiatras lo adoptaron de inmediato en su práctica. Con el tiempo, a medida que se difunda el conocimiento y más médicos se sientan cómodos con la esketamina, es probable que se convierta en una oferta más habitual en la atención psiquiátrica para quienes cumplan los criterios.

En resumen, el coste y la accesibilidad siguen siendo consideraciones importantes con la terapia de esketamina. La cobertura del seguro a menudo la hace viable, pero el requisito de administración en clínica y el alto precio del fármaco hacen que su alcance sea algo limitado en comparación con una prescripción típica de antidepresivos. Los esfuerzos del fabricante por proporcionar apoyo financiero y el creciente número de centros de tratamiento ayudan a mitigar estos problemas. Para un paciente que ha estado luchando con depresión grave, el consenso es que, si Spravato puede funcionar para él, los beneficios (una calidad de vida renovada) pueden superar con creces estos inconvenientes y costes.

La llegada de un antidepresivo basado en ketamina generó mucha discusión en la comunidad psiquiátrica. Aquí abordaremos lo que han dicho los expertos sobre Spravato, así como algunas perspectivas de pacientes que han experimentado el tratamiento.

Opiniones de expertos:
Cuando se aprobó Spravato, muchos expertos lo aclamaron como una innovación muy necesaria. El Dr. John Krystal, de Yale, uno de los pioneros en la investigación de la ketamina, calificó la esketamina como “un cambio de juego” en el tratamiento de la depresión (How Ketamine Drug Helps with Depression > News > Yale Medicine). Subrayó que valida un nuevo enfoque para tratar los trastornos del estado de ánimo, uno que en realidad revierte algunos de los cambios cerebrales asociados a la depresión en lugar de limitarse a ajustar lentamente los niveles de neurotransmisores. El hecho de que pacientes que no habían mejorado durante años pudieran mejorar en cuestión de días impresionó claramente a los clínicos. Investigadores como el Dr. Dennis Charney (de Mount Sinai) y el Dr. Carlos Zarate (del NIH), que habían estudiado los efectos antidepresivos de la ketamina desde principios de la década de 2000, señalaron que esta aprobación fue la culminación de años de trabajo y ofreció una prueba de concepto de que actuar sobre el glutamato puede ayudar a los pacientes.

Al mismo tiempo, la cautela y la moderación fueron temas comunes en los comentarios de los expertos. Los psiquiatras saben muy bien que el entusiasmo inicial por nuevos fármacos debe moderarse con la experiencia del mundo real. La Asociación Americana de Psiquiatría (APA) emitió comunicados recordando a los profesionales que Spravato no es una terapia de primera línea y destacando los requisitos de seguridad. Un artículo del blog de la APA resumía: “La esketamina (Spravato) tiene el potencial de ser extremadamente útil para personas que no han respondido a otros tratamientos… Sin embargo, conlleva restricciones específicas en su distribución y uso, efectos secundarios potencialmente graves, un coste elevado y advertencias de expertos, incluida la posibilidad de uso indebido o dependencia.” (Psychiatry.org – FDA Approves Novel Depression Treatment). Esto encapsula el sentimiento mixto: entusiasmo por una nueva herramienta, pero atención cuidadosa a los inconvenientes.

Algunos expertos expresaron preocupación por los datos limitados de los ensayos, señalando que solo un ensayo a corto plazo fue claramente positivo y que los datos de seguridad a largo plazo eran escasos. También hubo debates filosóficos: ¿qué significa tener que vivir una experiencia tipo psicodélico para aliviar la depresión? ¿Podría esa experiencia en sí misma ser terapéutica y cómo la integramos en el tratamiento? Estas preguntas, aunque académicas, sugieren que la esketamina difumina la línea entre un tratamiento puramente bioquímico y algo que afecta a la experiencia subjetiva del paciente durante la sesión (más parecido a las terapias psicodélicas emergentes).

Los expertos en regulación y los propios psiquiatras de la FDA (como la Dra. Tiffany Farchione, citada anteriormente) subrayaron que la decisión de aprobarlo no se tomó a la ligera. Señalaron la gravedad de la depresión resistente al tratamiento como justificación para avanzar pese a algunas incertidumbres, afirmando esencialmente que el riesgo de no tratar a estos pacientes era mayor que el riesgo del propio fármaco, dadas las medidas de control existentes.

De cara al futuro, muchos psiquiatras han expresado optimismo en que, con una selección adecuada de pacientes (es decir, quienes realmente lo necesitan) y una monitorización cuidadosa, Spravato puede ser una parte valiosa de su práctica. También insisten en que no es una solución independiente: debe combinarse con terapia continuada, apoyo en el estilo de vida y, a menudo, otros medicamentos para garantizar que el paciente tenga la mejor oportunidad de recuperación.

Perspectivas de pacientes:
En los pacientes que han recibido tratamiento con esketamina, las experiencias varían, pero hay algunos hilos comunes. El primero es la esperanza: muchos pacientes que cumplen los requisitos para Spravato han pasado por años de diversos tratamientos con poco éxito. El mero hecho de probar algo nuevo, especialmente algo que se ha calificado de revolucionario, puede aumentar la esperanza.

De forma anecdótica, circulan numerosas historias de éxito en artículos y foros en línea. Una paciente describió su experiencia tras varias semanas de tratamiento con Spravato como transformadora: “No podía funcionar. No salía de mi habitación… Perdí por completo quién era”, dijo sobre su vida antes de la ketamina. Tras probar el tratamiento con ketamina, “Básicamente me salvó la vida… Es la mejor decisión que podría haber tomado”, comentó, refiriéndose a la persona que se lo recomendó (Ketamine ‘saved my life’: Depressed, anxious Floridians turn to unregulated psychedelics). Este tipo de testimonio —“la ketamina me salvó la vida”— aparece con frecuencia y subraya lo potente que puede ser el cambio para alguien que se sentía indefenso y sin esperanza por la depresión. Los pacientes informan de mejoras del estado de ánimo, pero también de mejoras en la función cognitiva y la motivación; por ejemplo, tener energía para limpiar su casa, salir, reconectar con amigos o volver a pensar en el futuro.

Otra perspectiva destacable de los pacientes es la experiencia del propio tratamiento. Los efectos psicoactivos de la ketamina pueden ser extraños o intensos. Algunos pacientes sienten ansiedad ante ese aspecto “tipo viaje” antes de empezar, pero muchos, con la preparación y el apoyo adecuados, lo toleran bien e incluso lo encuentran interesante o catártico. Un paciente podría decir que durante la sesión sentía como si estuviera observando su mente desde la distancia, lo que a veces le ayudaba a ver sus problemas de forma más objetiva o con menos dolor asociado. Otros simplemente soportan las sensaciones extrañas sabiendo que pasarán, centrándose en el alivio que llega después. Las clínicas suelen crear un entorno tranquilizador para la sesión —luz tenue, sillón o sofá cómodo, música relajante— para ayudar a los pacientes durante la fase disociativa. Hay informes de pacientes que salen de la sesión sintiéndose emocionalmente vulnerables o contemplativos, a veces derramando lágrimas (no por angustia, sino como liberación) mientras procesan sentimientos que surgieron. Aquí es donde contar con un terapeuta o un profesional formado con quien hablar después de la sesión puede ser útil para integrar la experiencia.

No todas las experiencias de los pacientes son positivas; algunas personas no responden a la esketamina. Para ellas, puede ser decepcionante, especialmente tras la expectativa de probar un tratamiento “novedoso”. Otras pueden encontrar la logística demasiado pesada; por ejemplo, alguien que lo inicia puede dejarlo tras unas semanas porque no puede gestionar el tiempo libre en el trabajo o los desplazamientos. Efectos secundarios como náuseas o ansiedad durante la sesión también pueden desanimar. Es importante señalar que Spravato no es una panacea; hay personas para las que no funciona, como ocurre con cualquier tratamiento. Para esos pacientes, podrían considerarse a continuación otros enfoques (como quizá la TEC o nuevos ensayos de investigación).

En general, la perspectiva de los pacientes destaca la gratitud por una nueva opción. La comunidad de la depresión (pacientes y familias) suele compartir historias en línea y, cuando se aprobó Spravato, muchos expresaron optimismo: aunque ellos mismos no lo probaran, señalaba progreso en un campo que había visto poca innovación. Para quienes se han sometido al tratamiento y han mejorado, Spravato puede sentirse como “despertar” tras años en la oscuridad. Como dijo una persona, “Es como si mi cerebro pudiera volver a experimentar alegría y calma, cuando antes no era más que niebla y dolor.” Estos relatos, aunque anecdóticos, ilustran el impacto humano más allá de las cifras clínicas.

También cabe señalar que los grupos de defensa de los pacientes, en general, han apoyado la aprobación de la esketamina, al tiempo que piden que continúe la investigación. Subrayan que ningún tratamiento funciona para todo el mundo y que disponer de más opciones significa una mejor oportunidad para que cada persona encuentre algo que le ayude.

La aprobación del espray nasal de ketamina de Johnson & Johnson abre un nuevo capítulo en el tratamiento de la depresión, con varias implicaciones futuras importantes:

• Nuevo paradigma de tratamiento: El éxito de Spravato es una prueba de concepto de que actuar sobre el glutamato y promover la neuroplasticidad puede tratar eficazmente los trastornos del estado de ánimo. Esto representa un cambio de paradigma en la psicofarmacología. Valida décadas de investigación sobre antidepresivos de acción rápida y probablemente animará a las compañías farmacéuticas y a los investigadores a invertir más en este ámbito. Es posible que veamos un mayor desarrollo de fármacos similares a la ketamina; por ejemplo, compuestos con efectos rápidos parecidos pero potencialmente con menos efectos secundarios. Ya existe interés en la R-ketamina (el otro enantiómero de la ketamina) y en otros moduladores del NMDA para ver si podrían aportar beneficios con menos disociación o potencial de abuso. Además, este éxito encaja con el floreciente campo de la terapia asistida con psicodélicos (uso de sustancias como la psilocibina o el MDMA para la depresión y el TEPT). Aunque la esketamina no es un psicodélico clásico, su capacidad para alterar la percepción y mejorar rápidamente el estado de ánimo ha suscitado comparaciones, y ha abierto en cierta medida la mente a la posibilidad terapéutica de sustancias que antes se consideraban marginales. En esencia, el campo de la salud mental se está expandiendo más allá de la era “solo serotonina” y está explorando una gama más amplia de dianas biológicas para el tratamiento.
• Indicaciones más amplias: El recorrido de la esketamina continúa. Tras la aprobación inicial para la depresión resistente al tratamiento, los investigadores buscaron y lograron indicaciones adicionales. En agosto de 2020, la FDA aprobó Spravato para su uso en adultos con trastorno depresivo mayor con ideación o conducta suicida aguda (Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray to Treat Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder with Acute Suicidal Ideation or Behavior). Fue un hito porque abordó específicamente a pacientes en crisis. Normalmente, los antidepresivos no se aprueban para un escenario tan agudo, ya que no actúan lo suficientemente rápido. La esketamina, sin embargo, demostró que podía reducir los síntomas depresivos en tan solo 4 horas en algunos pacientes con pensamientos suicidas (Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray to Treat Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder with Acute Suicidal Ideation or Behavior). La aprobación de 2020 significa que, en urgencias o en entornos de atención psiquiátrica urgente, los médicos tienen una nueva opción para administrar a pacientes activamente suicidas y estabilizarlos rápidamente (aunque se administra entendiendo que es una medida de emergencia junto con la atención estándar, como la planificación de seguridad o la hospitalización; los estudios no demostraron que reduzca el suicidio en sí, solo los síntomas (Janssen Announces U.S. FDA Approval of SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray to Treat Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder with Acute Suicidal Ideation or Behavior)). De cara al futuro, existe interés en si la ketamina o la esketamina podrían ayudar en otras afecciones. Por ejemplo, ¿podría una versión de este tratamiento ayudar en la depresión bipolar (los ensayos actuales están explorando la ketamina en el trastorno bipolar), o en el trastorno de estrés postraumático, o en la depresión en adolescentes? Cada una de estas posibilidades requeriría investigación específica, ya que las poblaciones difieren. También hay investigación en curso sobre el uso de ketamina para el dolor crónico y otros problemas que, aunque separados de la depresión, podrían beneficiarse de lo que aprendamos en el uso psiquiátrico.
• Perfeccionamiento del uso: La comunidad médica aún está aprendiendo las mejores formas de utilizar la esketamina. Con el tiempo, los médicos perfeccionarán quién es el candidato ideal, qué pauta de dosificación es óptima y durante cuánto tiempo continuar el tratamiento. Ya se debate si algunos pacientes podrían ir bien reduciendo gradualmente la esketamina tras un cierto periodo frente a continuar indefinidamente. En algunos casos, tras lograr la remisión, los médicos pueden intentar espaciar cada vez más las dosis y, posiblemente, suspenderlas para ver si el paciente puede mantener el bienestar solo con su antidepresivo oral o con terapia. En otros casos, puede ser necesario un mantenimiento a más largo plazo. También hay interés en combinar la esketamina con psicoterapia de una manera más estructurada, algo similar a cómo se combinan los psicodélicos con terapia. Como los pacientes están en un estado sugestionable y abierto durante y después de la experiencia con ketamina, podría ser una ventana para intervenciones terapéuticas (algunas clínicas informan de que realizan terapia conversacional o terapia cognitivo-conductual poco después de una sesión de Spravato, y de que los pacientes están más receptivos). Es probable que estas prácticas aumenten a medida que los clínicos ganen experiencia. En el plano regulatorio, en enero de 2025, la FDA aprobó Spravato como tratamiento independiente (monoterapia) para adultos con DRT (SPRAVATO® (esketamine) approved in the U.S. as the first and only monotherapy for adults with treatment-resistant depression). Al principio, debía administrarse junto con un antidepresivo oral; este cambio reconoce que algunos pacientes podrían no necesitar o no tolerar un fármaco oral junto con la esketamina. Aporta más flexibilidad en la planificación del tratamiento. Este perfeccionamiento llegó tras la evidencia de un ensayo en el que la esketamina por sí sola fue eficaz para la DRT, logrando la remisión en un subconjunto de pacientes (SPRAVATO® (esketamine) approved in the U.S. as the first and only monotherapy for adults with treatment-resistant depression).
• Integración en la práctica: Una nueva modalidad de tratamiento implica que las guías y los patrones de práctica evolucionarán. La Asociación Americana de Psiquiatría puede incorporar la esketamina en sus guías de tratamiento de la depresión, aconsejando cuándo y cómo considerarla. Es probable que pase a formar parte de los algoritmos estándar para casos resistentes al tratamiento: por ejemplo, tras dos fracasos, considerar Spravato o EMT o TEC, etc. La existencia de la esketamina también puede hacer que se prescriba antes en el curso de algunos casos; p. ej., si un paciente tiene antecedentes familiares de no respuesta o episodios graves, un médico podría pasar a esketamina antes en lugar de probar en vano un tercer o cuarto antidepresivo tradicional. También habrá más formación para los profesionales sobre cómo gestionar el tratamiento. En la actualidad, muchos tratamientos con Spravato están supervisados por psiquiatras, pero en el futuro podría ser que enfermeros especialistas u otros profesionales sanitarios en una clínica lo administren y monitoricen, una vez que los protocolos estén bien establecidos, ampliando la capacidad para tratar a más pacientes. En atención primaria, es poco probable que los médicos utilicen directamente la esketamina (ya que es especializada y controlada), pero los profesionales de atención primaria podrían derivar a los pacientes a centros psiquiátricos para esta terapia de forma más rutinaria, de manera similar a como se deriva a atención especializada. También estamos viendo la proliferación de clínicas de ketamina (que ofrecen ketamina IV, a menudo fuera del seguro). La aprobación de la FDA podría, de hecho, fomentar cierta estandarización de esos servicios o devolver parte de esa base de pacientes a clínicas académicas u oficialmente certificadas para el tratamiento intranasal que el seguro puede cubrir.
• Terapias basadas en ketamina e investigación: La historia de la ketamina en psiquiatría no termina con la esketamina; podría decirse que acaba de empezar. Los investigadores están estudiando cómo prolongar los beneficios rápidos de la ketamina. Una idea es combinar la ketamina con otros agentes para prolongar su efecto antidepresivo (de modo que quizá no habría que dosificar con tanta frecuencia). Otra línea de investigación consiste en encontrar biomarcadores, pistas que puedan predecir quién responderá a la ketamina. Por ejemplo, algunos estudios analizan patrones de ondas cerebrales o marcadores inflamatorios en sangre para ver si se correlacionan con la respuesta a la ketamina. Esto podría ayudar a personalizar el tratamiento, identificando qué pacientes son buenos candidatos para la esketamina frente a quiénes podrían necesitar un enfoque diferente. También hay interés en desarrollar medicamentos orales que actúen sobre la misma vía. Un modulador oral del NMDA quizá no tenga el mismo impacto que la ketamina, pero podría ser útil para el mantenimiento. De hecho, algunos compuestos (como la d-cicloserina o GLYX-13/rapastinel) se probaron como moduladores del glutamato, aunque los resultados han sido dispares. El éxito de la esketamina probablemente mantendrá el interés de las compañías en seguir explorándolos. Más allá de la depresión, los efectos rápidos de la ketamina para reducir la ideación suicida han impulsado debates: ¿podría la ketamina (o la esketamina) ser una herramienta habitual en urgencias para personas que acuden con pensamientos suicidas? Algunas urgencias ya utilizan ketamina IV fuera de indicación de esta manera. Con una forma intranasal aprobada, podrían desarrollarse protocolos para administrarla más ampliamente en unidades de crisis. Esto podría cambiar el estándar de atención para la suicidabilidad aguda (actualmente a menudo se maneja con hospitalización y esperando a que los fármacos orales hagan efecto).
• Impacto en la comunidad de pacientes: Desde una perspectiva futura, contar con un nuevo tratamiento de alto perfil como este puede cambiar cómo los pacientes perciben su enfermedad. Envía el mensaje de que “si no está mejorando, tenemos algo más que podemos probar”. Esto por sí solo puede aliviar parte de la desesperación. La esperanza es que, con más opciones, menos personas sientan que su depresión es intratable. También podríamos ver una reducción de parte de la discapacidad a largo plazo asociada a la depresión crónica resistente al tratamiento si más pacientes logran alivio. Con los años, eso podría significar más personas capaces de trabajar, relacionarse con la familia y reducir la carga social global de la depresión. Es pronto, pero estos son los tipos de resultados hacia los que miran los defensores.

En conclusión, la aprobación por la FDA del espray nasal de ketamina de J&J representa un hito importante en la lucha contra la depresión. Ha incorporado a la práctica clínica un mecanismo de acción completamente nuevo, ofreciendo esperanza a quienes padecen las formas más persistentes de depresión. Los expertos son optimistas, pero prudentes, y subrayan que este es el comienzo de una nueva era, no una bala mágica para toda la depresión. La aprobación ha impulsado una ola de innovación y curiosidad en la medicina psiquiátrica, rompiendo un largo periodo de estancamiento en el desarrollo de antidepresivos (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation) (Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation ). Para los pacientes, Spravato ya ha marcado una diferencia profunda en muchas vidas y, para los pacientes del futuro, allana el camino para más avances. A medida que la investigación continúe y perfeccionemos el uso de la esketamina y terapias relacionadas, nos acercamos a un mundo en el que la depresión mayor sea una condición más tratable y temporal, en lugar de una cadena perpetua. La historia de la ketamina en psiquiatría —de anestésico y droga de club a antidepresivo de acción rápida— subraya cómo la ciencia puede encontrar nueva esperanza en lugares inesperados. Y con esa esperanza, miles de personas están redescubriendo la luz en la oscuridad de la depresión. ( Advisory Panel Recommends FDA Approval of Esketamine, with New Mechanism to Treat Resistant Depression | Brain & Behavior Research Foundation) (How Ketamine Drug Helps with Depression > News > Yale Medicine)