La IA descubre más de 100.000 nuevos compuestos psicodélicos

La inteligencia artificial (IA) está transformando rápidamente el descubrimiento de fármacos, y los psicodélicos no son una excepción. En avances recientes, los científicos han aprovechado herramientas de IA para identificar más de 100.000 nuevos compuestos psicodélicos potenciales.

No se trata de simples sustancias químicas aleatorias: son candidatos que, según las predicciones, interactúan con los mismos receptores cerebrales a los que se dirigen los psicodélicos conocidos, lo que podría dar lugar a nuevas terapias para la salud mental. Este avance demuestra el poder del aprendizaje automático en la química, utilizando algoritmos para explorar el espacio químico mucho más allá de lo que los humanos podrían hacer manualmente.

En este blog, explicaremos cómo la IA ha logrado esta hazaña, qué métodos se utilizaron (desde modelos de aprendizaje profundo hasta química generativa) y qué podría significar para el futuro de la investigación y los tratamientos con psicodélicos.

El descubrimiento de más de 100.000 nuevas moléculas de tipo psicodélico fue posible gracias a la combinación del modelado de proteínas basado en IA con el cribado virtual de fármacos.

Los investigadores aprovecharon AlphaFold de DeepMind, una IA de vanguardia que predice estructuras proteicas, para modelar la forma de receptores cerebrales clave implicados en los efectos psicodélicos.

Uno de estos objetivos fue el receptor de serotonina 5-HT2A, el sitio principal al que se unen el LSD y la psilocibina para inducir experiencias psicodélicas.

Con un modelo de receptor preciso, los químicos computacionales pudieron utilizar el cribado virtual para evaluar cómo millones (e incluso miles de millones) de estructuras químicas podrían encajar en el sitio de unión de ese receptor.

AlphaFold proporcionó modelos 3D de alta calidad de las proteínas receptoras. Esto fue crucial porque conocer la forma precisa del sitio activo de un receptor permite que el cribado virtual sea mucho más eficaz.

Anteriormente, la obtención de tales estructuras proteicas dependía de técnicas de laboratorio como la cristalografía de rayos X o la criomicroscopía electrónica (cryo-EM), que tardan meses o años. Las predicciones de AlphaFold están disponibles «con solo pulsar un botón», lo que acelera drásticamente el proceso.

A continuación, los investigadores emplearon algoritmos de acoplamiento (docking): programas informáticos que intentan «encajar» moléculas virtuales en el modelo del receptor como si fueran piezas de un rompecabezas.

• Cientos de millones de moléculas fueron «acopladas» virtualmente para ver cuáles podrían unirse bien.
• A partir de este enorme catálogo de posibilidades, la IA señaló cientos de miles de resultados que presentaban interacciones sólidas previstas con el receptor.

En esencia, la IA cribó un pajar de espacio químico y extrajo un gran número de «agujas».

Lo que asombró a los científicos no fue solo la cantidad de nuevos compuestos, sino su novedad.

«No había dos moléculas iguales. Ni siquiera se parecían entre sí». – Dr. Brian Shoichet

Sin embargo, tanto los conjuntos identificados por IA como los tradicionales mostraron tasas de éxito similares en las pruebas de laboratorio, lo que significa que los resultados virtuales de AlphaFold tenían las mismas probabilidades de funcionar que los obtenidos con técnicas más antiguas.

De hecho, el cribado basado en IA incluso identificó algunos de los activadores más potentes del receptor de serotonina, superando al enfoque convencional en ese aspecto.

«AlphaFold es una revolución absoluta. Si tenemos una buena estructura, deberíamos ser capaces de utilizarla para el diseño de fármacos». – Dr. Jens Carlsson

Entonces, ¿qué métodos específicos de IA y aprendizaje automático hicieron esto posible?
Hubo dos partes clave:

1. Aprendizaje profundo para la predicción de la estructura de las proteínas
2. Modelos generativos para el diseño de moléculas

El propio AlphaFold se basa en el aprendizaje profundo. Se entrenó con estructuras proteicas conocidas y aprendió a predecir cómo las secuencias de aminoácidos se pliegan en formas 3D.

Para 2022, AlphaFold había predicho estructuras para prácticamente todas las proteínas del cuerpo humano, incluidas las relevantes para los psicodélicos. Disponer de estas estructuras permitió el acoplamiento virtual descrito anteriormente.

Esto demuestra una aplicación de la IA que «cambia las reglas del juego»: el uso de predicciones cuando los experimentos son demasiado lentos.

Más allá de limitarse a cribar las bibliotecas de moléculas existentes, la IA también puede inventar nuevas moléculas desde cero. Los modelos generativos —una clase de modelos de aprendizaje automático— son como químicos imaginativos que crean estructuras químicas novedosas que cumplen ciertos criterios.

Por ejemplo:

• Un equipo de investigación desarrolló un sistema llamado MegaSyn, que utiliza redes neuronales profundas (basadas en LSTM) para generar nuevos análogos psicodélicos.
• «Prepararon» el modelo con estructuras psicodélicas conocidas (como las del LSD, la psilocibina, la ibogaína, etc.) y luego dejaron que improvisara y produjera variaciones.
• ¿El resultado? La IA generó 100.000 nuevos compuestos que no existían antes.

Posteriormente, estos se filtraron y puntuaron con criterios multiobjetivo, como:

• Actividad prevista en un receptor objetivo
• Similitud con fármacos

En una validación notable de este enfoque, las 50 sugerencias principales de la IA incluyeron el tabernantalog, un prometedor análogo psicodélico que los químicos habían inventado un par de años antes.

La química generativa suele emplear arquitecturas de aprendizaje profundo como:

• Redes neuronales recurrentes (RNN)
• Autoencoders variacionales (VAE)

Estos se entrenan con millones de moléculas conocidas. Aprenden el «lenguaje de la química» (a menudo utilizando cadenas SMILES) y luego generan nuevas «frases» (moléculas) que siguen los patrones aprendidos.

Los enfoques más avanzados utilizan:

• Aprendizaje por refuerzo
• Algoritmos genéticos

Estos métodos se guían por funciones de recompensa, tales como:

• Qué tan bien podría la molécula activar un determinado receptor
• Su «similitud con un fármaco»

La IA no se limita a generar moléculas al azar: se orienta hacia las propiedades farmacológicas deseadas.

La identificación de más de 100.000 nuevos compuestos psicodélicos por parte de la IA no es solo una cifra elevada: podría señalar una nueva era para la ciencia de los psicodélicos.

Descubrimiento de fármacos más rápido
Lo que antes les llevaba a los químicos años de síntesis y pruebas, ahora puede acelerarse drásticamente.

• La IA puede proponer moléculas en cuestión de días
• Los robots de síntesis automatizada pueden fabricarlos y probarlos con un alto rendimiento

Esto podría conducir a una rápida expansión de la cartera de medicamentos psicodélicos.

Tratamientos novedosos
Muchos de los compuestos descubiertos por la IA son estructuralmente distintos de los psicodélicos clásicos.
Por ejemplo:

• Los investigadores están interesados en análogos no alucinógenos que conserven los efectos terapéuticos (como beneficios antidepresivos o de neuroplasticidad) sin el viaje intenso.
• Si algunos de estos 100.000 compuestos se ajustan a este perfil, podrían convertirse en terapias psicodélicas de próxima generación.

«Es posible que muchos objetivos farmacológicos no cedan fácilmente ante las herramientas experimentales existentes». – Dr. Carlsson

Con tantas moléculas nuevas, los científicos pueden estudiar cómo ligeros cambios en la estructura alteran los efectos.

• La IA puede señalar patrones en el diseño molecular
• Ayuda a comprender por qué algunos compuestos causan alucinaciones mientras que otros no
• Informa el diseño de fármacos psicodélicos más seguros y eficaces

Al confiar en modelos de IA como AlphaFold:

• Los equipos de investigación podrían saltarse pasos de laboratorio más lentos
• Un equipo estimó que las estructuras predichas por IA podrían impulsar un proyecto adelantándolo años
• Esto ahorra tiempo y dinero, algo especialmente importante en campos con poca financiación como el de los psicodélicos

El éxito de la IA en este ámbito refuerza la credibilidad de la ciencia de los psicodélicos.

• Está alineada con la tecnología de vanguardia
• Puede atraer más financiación e interés de las farmacéuticas y los inversores
• Empresas como Schrödinger Inc. están explorando esto, aunque señalan que la IA no es una solución mágica

Esta convergencia sitúa a los psicodélicos a la vanguardia de la biotecnología, no en la periferia.

Investigadores tanto de la IA como de la farmacología están entusiasmados con estos avances.

«Sería muy conveniente si pudiéramos pulsar el botón y obtener una estructura que podamos utilizar para el descubrimiento de ligandos». – Dr. Jens Carlsson

El Dr. Brian Shoichet y el Dr. Bryan Roth se mostraron escépticos al principio, pero llegaron a ver que AlphaFold podía identificar moléculas de fármacos diferentes, pero igualmente prometedoras.

«Es un resultado genuinamente nuevo». – Dr. Shoichet

No todo el mundo es ciegamente optimista.

• Karen Akinsanya, de Schrödinger Inc., subraya que las predicciones de la IA no siempre son útiles.
• En aproximadamente un tercio de los casos, pueden impulsar el descubrimiento. En otros, pueden inducir a error.

La experiencia humana y las pruebas de laboratorio siguen siendo esenciales.
La IA amplía el embudo, pero los humanos desarrollan los fármacos.

La IA «piensa» en la química de forma diferente a los humanos.

• Algunos psicodélicos diseñados por IA podrían unirse de formas que no esperábamos
• Esto podría dar lugar a medicamentos de precisión con efectos finamente ajustados

Empresas emergentes como MindState Design Labs pretenden diseñar moléculas que produzcan subconjuntos específicos de experiencias psicodélicas, abriendo las puertas a resultados de salud mental a medida.

El uso de la IA para descubrir más de 100.000 compuestos de tipo psicodélico es una ilustración dramática de cómo la tecnología puede acelerar la ciencia.

«Estamos siendo testigos literales de cómo un ordenador imagina nuevos psicodélicos y los hace realidad».

Esto podría marcar el inicio de una era de «Psicodélicos 2.0», en la que:

• Los fármacos son creados por IA
• La curación se maximiza
• Los riesgos se minimizan

Imagine:

• Nuevos antidepresivos con una potencia de nivel psicodélico, pero sin alucinaciones
• Nuevas experiencias que tratan afecciones anteriormente intratables

Aunque las pruebas clínicas completas llevan tiempo, el viaje ha comenzado.

La conclusión:
La IA no sustituirá a los químicos ni a los psiquiatras, pero potencia enormemente el descubrimiento en un campo que estuvo inactivo durante décadas. Las puertas de la química psicodélica se han abierto de par en par.

Para cualquier persona interesada en los psicodélicos —ya sea usuario, científico u observador—, se trata de un avance emocionante.
El renacimiento psicodélico acaba de recibir una actualización de alta tecnología, y los próximos años pueden ser los más apasionantes hasta la fecha.

Fuentes:

• Callaway, E. (2024). Un programa de IA encuentra miles de posibles psicodélicos. ¿Darán lugar a nuevos fármacos? Scientific American/Nature​ scientificamerican.com
  
• Mushtaq, Z. (2024). AlphaFold remodela el panorama del descubrimiento de fármacos. Mugglehead Magazine​ mugglehead.com
• Jane (2024). Científicos del Reino Unido utilizan la IA para la investigación de fármacos psicodélicos. PsychedelicExperience.net​ psychedelicexperience.net
• Alexander, R., y Hocevar-Trnka, J. (2024). RE104: Un nuevo psicodélico de acción rápida para la depresión posparto. Psychiatric Times​ psychiatrictimes.com
• MegaSyn Research (2022). Integración del diseño molecular generativo y la viabilidad sintética. ACS Omega (PMC)​ pmc.ncbi.nlm.nih.gov