AI ontdekt meer dan 100.000 nieuwe psychedelische verbindingen

Kunstmatige intelligentie (AI) transformeert de ontdekking van geneesmiddelen in sneltreinvaart, en psychedelica vormen daarop geen uitzondering. In recente ontwikkelingen hebben wetenschappers AI-instrumenten ingezet om meer dan 100.000 potentiële nieuwe psychedelische verbindingen te identificeren.

Dit zijn niet zomaar willekeurige chemicaliën – het zijn kandidaten waarvan wordt voorspeld dat ze reageren met dezelfde hersenreceptoren waar bekende psychedelica zich op richten, wat zou kunnen leiden tot nieuwe therapieën voor de geestelijke gezondheidszorg. Deze doorbraak demonstreert de kracht van machine learning in de chemie, waarbij algoritmen worden gebruikt om de chemische ruimte veel verder te verkennen dan mensen handmatig zouden kunnen.

In deze blog leggen we uit hoe AI deze prestatie heeft geleverd, welke methoden er zijn gebruikt (van deep learning-modellen tot generatieve chemie) en wat dit zou kunnen betekenen voor de toekomst van psychedelisch onderzoek en behandelingen.

De ontdekking van meer dan 100.000 nieuwe psychedelica-achtige moleculen werd mogelijk gemaakt door AI-gebaseerde eiwitmodellering te combineren met virtuele screening van geneesmiddelen.

Onderzoekers maakten gebruik van AlphaFold van DeepMind, een geavanceerde AI die eiwitstructuren voorspelt, om de vorm van belangrijke hersenreceptoren te modelleren die betrokken zijn bij psychedelische effecten.

Eén zo’n doelwit was de serotonine 5-HT2A-receptor – de primaire plek waar LSD en psilocybine zich binden om psychedelische ervaringen op te wekken.

Met een nauwkeurig receptormodel in de hand konden computationele chemici vervolgens virtuele screening gebruiken om te evalueren hoe miljoenen (zelfs miljarden) chemische structuren in de bindingsplaats van die receptor zouden kunnen passen.

AlphaFold leverde hoogwaardige 3D-modellen van de receptor-eiwitten. Dit was cruciaal omdat kennis van de precieze vorm van de actieve site van een receptor virtuele screening veel effectiever maakt.

Voorheen was het verkrijgen van dergelijke eiwitstructuren afhankelijk van laboratoriumtechnieken zoals röntgenkristallografie of cryo-EM, wat maanden of jaren in beslag neemt. De voorspellingen van AlphaFold zijn beschikbaar “met één druk op de knop”, wat het proces drastisch versnelt.

Onderzoekers zetten vervolgens docking-algoritmen in – computerprogramma’s die proberen virtuele moleculen in het receptormodel te “passen” als puzzelstukjes.

• Honderden miljoenen moleculen werden virtueel “gedockt” om te zien welke goed zouden kunnen binden.
• Uit deze enorme catalogus van mogelijkheden markeerde de AI honderdduizenden treffers met sterke voorspelde interacties met de receptor.

In wezen zeefde de AI een hooiberg van chemische ruimte en haalde er een enorm aantal “naalden” uit.

Wat wetenschappers verbaasde, was niet alleen de hoeveelheid nieuwe verbindingen, maar ook hun nieuwheid.

“Er waren geen twee moleculen hetzelfde. Ze leken zelfs niet op elkaar.” – Dr. Brian Shoichet

Toch vertoonden zowel de door AI als de traditioneel geïdentificeerde sets vergelijkbare succespercentages in laboratoriumtests, wat betekent dat de virtuele treffers van AlphaFold net zo waarschijnlijk werkten als die van oudere technieken.

In feite identificeerde de op AI gebaseerde screening zelfs enkele van de meest krachtige activatoren van de serotoninereceptor, waarmee de conventionele aanpak in dat opzicht werd overtroffen.

“AlphaFold is een absolute revolutie. Als we een goede structuur hebben, zouden we die moeten kunnen gebruiken voor het ontwerpen van geneesmiddelen.” – Dr. Jens Carlsson

Welke specifieke AI- en machine learning-methoden maakten dit dan mogelijk?
Er waren twee belangrijke onderdelen:

1. Deep learning voor de voorspelling van eiwitstructuren
2. Generatieve modellen voor het ontwerpen van moleculen

AlphaFold zelf wordt aangedreven door deep learning. Het werd getraind op bekende eiwitstructuren en leerde voorspellen hoe aminozuursequenties zich vouwen in 3D-vormen.

Tegen 2022 had AlphaFold structuren voorspeld voor vrijwel elk eiwit in het menselijk lichaam, inclusief de eiwitten die relevant zijn voor psychedelica. Het beschikken over deze structuren maakte de hierboven beschreven virtuele docking mogelijk.

Dit demonstreert een baanbrekende toepassing van AI: het gebruiken van voorspellingen wanneer experimenten te traag zijn.

Naast het screenen van bestaande molecuulbibliotheken kan AI ook vanuit het niets nieuwe moleculen uitvinden. Generatieve modellen – een klasse van machine learning-modellen – zijn als fantasierijke chemici die nieuwe chemische structuren creëren die aan bepaalde criteria voldoen.

Bijvoorbeeld:

• Eén onderzoeksteam ontwikkelde een systeem genaamd MegaSyn, dat gebruikmaakt van diepe neurale netwerken (op basis van LSTM) om nieuwe psychedelische analogen te genereren.
• Ze “voedden” het model met bekende psychedelische structuren (zoals die van LSD, psilocybine, ibogaïne, enz.) en lieten het vervolgens variaties produceren.
• Het resultaat? De AI genereerde 100.000 nieuwe verbindingen die voorheen niet bestonden.

Deze werden vervolgens gefilterd en gescoord op basis van criteria met meerdere doelstellingen, zoals:

• Voorspelde activiteit bij een doelreceptor
• Gelijkenis met bestaande geneesmiddelen

In een opmerkelijke validatie van deze aanpak bevatten de top 50 suggesties van de AI tabernanthalog, een veelbelovende psychedelische analoog die chemici een paar jaar eerder hadden uitgevonden.

Generatieve chemie maakt vaak gebruik van deep learning-architecturen zoals:

• Recurrente neurale netwerken (RNN’s)
• Variational autoencoders (VAE’s)

Deze zijn getraind op miljoenen bekende moleculen. Ze leren de “taal van de chemie” (vaak met behulp van SMILES-strings) en genereren vervolgens nieuwe “zinnen” (moleculen) die de geleerde patronen volgen.

Geavanceerdere benaderingen maken gebruik van:

• Reinforcement learning
• Genetische algoritmen

Deze methoden worden gestuurd door beloningsfuncties, zoals:

• Hoe goed het molecuul een bepaalde receptor zou kunnen activeren
• Hoezeer het op een geneesmiddel lijkt

AI genereert niet zomaar willekeurig moleculen – het stuurt aan op gewenste farmacologische eigenschappen.

De identificatie van meer dan 100.000 nieuwe psychedelische verbindingen door AI is niet alleen een groot getal – het zou een nieuw tijdperk voor de psychedelische wetenschap kunnen inluiden.

Snellere ontdekking van geneesmiddelen
Wat chemici vroeger jaren aan synthese en testen kostte, kan nu drastisch worden versneld.

• AI kan moleculen voorstellen in enkele dagen
• Geautomatiseerde syntheserobots kunnen ze maken en testen met een hoge doorvoer

Dit zou kunnen leiden tot een snelle uitbreiding van het aanbod aan psychedelische medicijnen.

Nieuwe behandelingen
Veel van de door AI ontdekte verbindingen zijn structureel verschillend van klassieke psychedelica.
Bijvoorbeeld:

• Onderzoekers zijn geïnteresseerd in niet-hallucinogene analogen die therapeutische effecten behouden (zoals antidepressieve voordelen of voordelen voor neuroplasticiteit) zonder de intense trip.
• Als sommige van deze 100.000 verbindingen in dit profiel passen, zouden ze de volgende generatie psychedelische therapieën kunnen worden.

“Veel doelwitten voor geneesmiddelen laten zich mogelijk niet gemakkelijk ontsluiten door bestaande experimentele instrumenten.” – Dr. Carlsson

Met zoveel nieuwe moleculen kunnen wetenschappers bestuderen hoe kleine veranderingen in de structuur de effecten wijzigen.

• AI kan patronen aanwijzen in moleculair ontwerp
• Helpt begrijpen waarom sommige verbindingen hallucinaties veroorzaken en andere niet
• Informeert het ontwerp van veiligere en effectievere psychedelische middelen

Door te vertrouwen op AI-modellen zoals AlphaFold:

• Kunnen onderzoeksteams tragere laboratoriumstappen omzeilen
• Schatte één team dat door AI voorspelde structuren een project met jaren kunnen versnellen
• Dit bespaart tijd en geld, wat vooral belangrijk is in ondergefinancierde gebieden zoals psychedelica

Het succes van AI in dit domein vergroot de geloofwaardigheid van de psychedelische wetenschap.

• Het sluit aan bij geavanceerde technologie
• Kan meer financiering en interesse aantrekken van de farmaceutische industrie en investeerders
• Bedrijven zoals Schrödinger Inc. onderzoeken dit, terwijl ze opmerken dat AI geen wondermiddel is

Deze convergentie plaatst psychedelica in de voorhoede van de biotech, niet in de marge.

Onderzoekers in zowel AI als farmacologie zijn enthousiast over deze ontwikkelingen.

“Het zou erg handig zijn als we op de knop konden drukken en een structuur zouden krijgen die we kunnen gebruiken voor de ontdekking van liganden.” – Dr. Jens Carlsson

Dr. Brian Shoichet en Dr. Bryan Roth waren aanvankelijk sceptisch, maar zagen in dat AlphaFold andere, maar even veelbelovende medicijnmoleculen kon identificeren.

“Het is een werkelijk nieuw resultaat.” – Dr. Shoichet

Niet iedereen is blindelings optimistisch.

• Karen Akinsanya van Schrödinger Inc. benadrukt dat AI-voorspellingen niet altijd nuttig zijn.
• In ongeveer een derde van de gevallen kunnen ze de ontdekking versnellen. In andere gevallen kunnen ze misleidend zijn.

Menselijke expertise en laboratoriumtests blijven essentieel.
AI maakt de trechter breder, maar mensen ontwikkelen de medicijnen.

AI “denkt” anders over chemie dan mensen.

• Sommige door AI ontworpen psychedelica zouden op manieren kunnen binden die we niet verwachtten
• Dit zou kunnen leiden tot precisiemedicatie met fijn afgestemde effecten

Startups zoals MindState Design Labs streven ernaar moleculen te ontwerpen die specifieke subsets van psychedelische ervaringen produceren, wat de deur opent naar op maat gemaakte resultaten voor de geestelijke gezondheid.

Het gebruik van AI om meer dan 100.000 psychedelica-achtige verbindingen te ontdekken is een treffende illustratie van hoe technologie de wetenschap kan versnellen.

“We zijn er letterlijk getuige van dat nieuwe psychedelica door een computer worden bedacht en werkelijkheid worden.”

Dit zou een tijdperk van “Psychedelica 2.0” kunnen inluiden, waarin:

• Medicijnen door AI zijn ontworpen
• Genezing wordt gemaximaliseerd
• Risico’s worden geminimaliseerd

Stelt u zich eens voor:

• Nieuwe antidepressiva met de kracht van psychedelica, maar zonder hallucinaties
• Nieuwe ervaringen die voorheen onbehandelbare aandoeningen aanpakken

Hoewel volledige klinische tests tijd kosten, is de reis begonnen.

De kernboodschap:
AI zal chemici of psychiaters niet vervangen, maar het geeft een enorme impuls aan ontdekkingen in een vakgebied dat decennialang stil heeft gelegen. De poorten naar de psychedelische chemie zijn wijd opengegooid.

Voor iedereen die geïnteresseerd is in psychedelica – of het nu gaat om een gebruiker, wetenschapper of waarnemer – is het een spannende ontwikkeling.
De psychedelische renaissance heeft zojuist een hightech upgrade gekregen, en de komende jaren zouden wel eens de meest opwindende tot nu toe kunnen zijn.

Bronnen:

• Callaway, E. (2024). AI Program Finds Thousands of Possible Psychedelics. Will They Lead to New Drugs? Scientific American/Nature​ scientificamerican.com
  
• Mushtaq, Z. (2024). AlphaFold reshapes drug discovery landscape. Mugglehead Magazine​ mugglehead.com
• Jane (2024). UK Scientists Use AI For Psychedelic Drug Research. PsychedelicExperience.net​ psychedelicexperience.net
• Alexander, R., & Hocevar-Trnka, J. (2024). RE104: A Novel, Fast-Acting Psychedelic for Postpartum Depression. Psychiatric Times​ psychiatrictimes.com
• MegaSyn Research (2022). Integrating Generative Molecular Design and Synthetic Viability. ACS Omega (PMC)​ pmc.ncbi.nlm.nih.gov