Des scientifiques dévoilent un traitement révolutionnaire au LSD qui pourrait transformer à jamais la thérapie de la schizophrénie.

Le LSD est célèbre (et tristement célèbre) pour ses puissants effets hallucinogènes – ce n’est pas vraiment le genre de chose que l’on penserait donner à une personne atteinte de schizophrénie. En fait, les hallucinogènes comme le LSD peuvent déclencher ou aggraver une psychose, ils ont donc été strictement interdits dans le traitement des troubles psychotiques. Cependant, une avancée scientifique majeure est en train de renverser cette idée. Des chercheurs ont modifié la molécule de LSD pour créer un nouveau composé qui conserve le potentiel thérapeutique du LSD (favorisant la croissance et la résilience du cerveau) tout en réduisant considérablement ses effets hallucinatoires. Cet analogue du LSD modifié – actuellement surnommé JRT – s’avère prometteur pour traiter les aspects les plus difficiles de la schizophrénie, sans provoquer de voyage psychédélique. Dans ce blog, nous allons découvrir comment les scientifiques ont réalisé cet exploit moléculaire, ce que les premières études indiquent sur ses bienfaits et ce que cela pourrait signifier pour l’avenir de la thérapie de la schizophrénie.

La schizophrénie est un trouble psychiatrique chronique souvent marqué par des hallucinations et des délires (symptômes positifs), mais ses symptômes négatifs (comme l’apathie et le retrait social) et les troubles cognitifs sont tout aussi handicapants. Les médicaments antipsychotiques actuels ciblent principalement les symptômes positifs (réduction des hallucinations/délires) et entraînent souvent des effets secondaires importants. Pendant ce temps, les symptômes négatifs et les déficits cognitifs restent difficiles à traiter – les patients peuvent continuer à lutter contre des émotions émoussées, un manque de plaisir (anhédonie) et des problèmes de mémoire ou d’attention.

Il est intéressant de noter que les psychédéliques comme le LSD interagissent avec les récepteurs de la sérotonine et favorisent la neuroplasticité (croissance et connectivité des cellules cérébrales), ce qui pourrait potentiellement aider l’humeur et les fonctions cognitives. Mais, bien sûr, donner du LSD pur à une personne atteinte de schizophrénie est hors de question pour des raisons de sécurité – cela pourrait aggraver massivement la psychose. « Personne ne veut vraiment donner une molécule hallucinogène comme le LSD à un patient atteint de schizophrénie », note le Dr David Olson, chercheur de premier plan dans ce domaine. Le défi a été le suivant : pouvons-nous séparer les propriétés thérapeutiques du LSD de ses propriétés hallucinatoires ? Si oui, nous pourrions exploiter le bon (neuroplasticité, effets antidépresseurs) sans le mauvais (distorsions sensorielles, paranoïa). C’est exactement ce que l’équipe d’Olson visait à faire.

À l’Université de Californie, Davis, le Dr Olson et ses collègues se sont lancés dans le bricolage moléculaire du LSD. En inversant la position de seulement deux atomes dans la molécule de LSD, ils ont créé un nouvel analogue appelé JRT. C’est un peu comme effectuer une « rotation des pneus » sur la molécule, a plaisanté Olson – un petit changement structurel, mais qui a eu de grands effets. Cette minuscule inversion chimique a considérablement réduit la capacité du composé à provoquer des hallucinations tout en préservant – et même en renforçant – ses actions pro-thérapeutiques.

Le JRT est chimiquement très proche du LSD (il a la même masse moléculaire et une forme très similaire). Cependant, son profil pharmacologique est distinct. Notamment :

• Le JRT est hautement sélectif pour certains récepteurs de la sérotonine (le 5-HT2A en particulier). Le LSD frappe également fortement le 5-HT2A (ce qui est largement responsable des hallucinations), mais le LSD frappe aussi beaucoup d’autres récepteurs. L’ajustement du JRT a amélioré sa sélectivité, ce qui signifie qu’il cible plus précisément les voies des récepteurs liées aux bénéfices thérapeutiques (comme la croissance des neurones) et moins celles provoquant des perturbations sensorielles.
• Le JRT n’a pas produit de comportements hallucinogènes chez les souris. Les scientifiques ont des moyens de savoir si une souris « plane » (un signe courant est une réponse de secousse de la tête chez les rongeurs lorsque le 5-HT2A est surstimulé). Lorsqu’ils ont donné du JRT aux souris, la secousse de tête habituelle induite par le LSD était considérablement diminuée, indiquant que le médicament est bien moins hallucinogène.
• Le JRT a conservé de puissants avantages neuroplastiques et psychotropes : dans des études cellulaires et animales, le JRT a stimulé une croissance neuronale significative. Les neurones traités ont développé plus de branches (dendrites) et formé plus de connexions synaptiques – une augmentation de 46 % des épines dendritiques et de 18 % des synapses dans une expérience, ce qui est remarquable. Ce type de croissance est associé à une meilleure fonction et résilience du réseau cérébral, ce qui est potentiellement bénéfique dans les troubles neuropsychiatriques où certains circuits cérébraux se sont atrophiés ou sont devenus sous-connectés.
• Le JRT n’a pas déclenché d’expression génétique liée à la schizophrénie. Le LSD à haute dose a tendance à augmenter l’expression des gènes liés à la psychose (ce qui est l’une des raisons pour lesquelles il est risqué dans la schizophrénie). Le JRT, en revanche, n’a pas favorisé ces changements génétiques. Il semble éviter les voies moléculaires qui aggraveraient la schizophrénie.
• Le JRT a agi comme un puissant antidépresseur chez les animaux. Curieusement, les tests ont montré que le JRT avait un effet de type antidépresseur environ 100 fois plus puissant que la kétamine (la kétamine est un antidépresseur à action rapide). Cela suggère que le boost neuroplastique du JRT se traduit fortement par un potentiel d’amélioration de l’humeur.
• Le JRT a amélioré la flexibilité cognitive dans des modèles animaux. Les souris présentant des déficits d’apprentissage par inversion (une tâche cognitive liée au type de troubles des fonctions exécutives observés dans la schizophrénie) ont obtenu de meilleurs résultats lorsqu’elles ont reçu du JRT. Cela laisse entendre que le composé pourrait aider à soulager les symptômes cognitifs, et pas seulement l’humeur ou les symptômes négatifs.

Le Dr Olson était naturellement enthousiasmé par ces découvertes. « Le JRT a un potentiel thérapeutique extrêmement élevé. Nous le testons actuellement dans d’autres modèles de maladies, en améliorant sa synthèse et en créant de nouveaux analogues du JRT qui pourraient être encore meilleurs », a-t-il déclaré. Le processus de création a été ardu – il a fallu près de cinq ans et une synthèse chimique en 12 étapes pour fabriquer suffisamment de JRT pour les tests – mais le résultat est un médicament unique en son genre. Olson souligne : « Le développement du JRT démontre que nous pouvons utiliser des psychédéliques comme le LSD comme points de départ pour fabriquer de meilleurs médicaments. Nous pourrions être en mesure de créer des médicaments utilisables dans des populations de patients où l’usage de psychédéliques est exclu. » En d’autres termes, si l’on peut supprimer l’aspect hallucinatoire, on ouvre la porte à l’utilisation de médicaments inspirés des psychédéliques pour des maladies comme la schizophrénie, où donner des hallucinations à quelqu’un serait normalement inenvisageable.

Bien que le JRT soit encore en phase de recherche (testé jusqu’à présent in vitro et chez la souris), les implications sont passionnantes. Pour la schizophrénie, le grand espoir est de s’attaquer aux symptômes négatifs et cognitifs qui, comme mentionné, sont des domaines où les besoins non satisfaits sont immenses. Olson note spécifiquement que le JRT pourrait aider pour des choses comme l’anhédonie (incapacité à ressentir du plaisir) et la fonction cognitive – des domaines où les antipsychotiques standards ont peu d’effet. Dans les études sur les souris modélisant certains aspects de la schizophrénie, le JRT a amélioré les mesures liées à ces domaines (comme le test de flexibilité cognitive mentionné).

Imagine un médicament dérivé du LSD qui ne te fait pas halluciner, mais qui aide à reconstruire les connexions synaptiques dans ton cortex préfrontal. Cela pourrait potentiellement améliorer la motivation, l’engagement social et la mémoire chez les patients atteints de schizophrénie – améliorant ainsi la qualité de vie et les résultats fonctionnels. Surtout, il pourrait le faire sans ajouter de psychose. Le fait que le JRT n’ait pas exacerbé (et ait même supprimé) les schémas d’expression génétique liés à la psychose dans les expériences est un signe rassurant.

Il est également notable que la puissance antidépressive du JRT pourrait le rendre utile pour la dépression qui accompagne souvent la schizophrénie. De nombreux patients souffrent de symptômes dépressifs ou de niveaux élevés d’apathie. Un médicament qui booste la neuroplasticité pourrait potentiellement lever l’humeur et le brouillard cognitif simultanément.

Une autre implication concerne d’autres pathologies impliquant une perte synaptique et une atrophie cérébrale. Les chercheurs mentionnent spécifiquement l’exploration du JRT dans les maladies neurodégénératives également. Par exemple, un composé similaire pourrait-il aider dans la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson (où l’on voudrait favoriser la croissance des neurones mais certainement pas provoquer d’hallucinations) ? C’est une perspective séduisante qui va au-delà de la schizophrénie.

Le développement du JRT a suscité l’enthousiasme dans le monde de la neuropsychopharmacologie. Il apporte la preuve de concept que les psychédéliques non hallucinogènes (« psychoplastogènes ») sont possibles – ce qui est théorisé depuis un certain temps. En termes clairs, cela signifie que les scientifiques pourraient créer des médicaments qui t’apportent les bienfaits curatifs d’un psychédélique pour le cerveau sans te faire planer. Cela pourrait considérablement élargir l’applicabilité clinique des traitements à base de psychédéliques. Comme l’a dit un rédacteur scientifique, c’est comme « exploiter le pouvoir thérapeutique du LSD avec un potentiel hallucinogène réduit ».

Pour les patients schizophrènes et les cliniciens, un optimisme prudent est de mise. Il faudra du temps (et probablement d’autres ajustements) avant qu’un médicament comme le JRT n’atteigne les essais cliniques chez l’homme. Le composé devra faire l’objet de tests supplémentaires pour vérifier sa sécurité, son efficacité et ses effets hors cible. Mais les premières données sont suffisamment prometteuses pour que l’équipe d’Olson aille de l’avant. Ils peaufinent la synthèse du JRT pour le produire plus efficacement et fabriquent même de nouveaux analogues basés sur la structure du JRT pour voir s’ils peuvent encore améliorer le profil.

Un aspect remarquable de cette recherche est la façon dont elle illustre la rencontre entre la chimie médicinale moderne et la science psychédélique. L’idée qu’un simple réarrangement atomique puisse dépouiller le LSD de son « voyage psychédélique » tout en conservant son « punch neuroplastique » est presque poétique. Cela nous rappelle que la différence entre une drogue et un médicament peut ne tenir qu’à quelques atomes. Comme l’a comparé Olson, c’était comme faire la rotation des pneus d’une voiture – tout semble identique, mais les performances changent.

Si et quand le JRT ou un composé similaire entrera en phase d’essais cliniques sur l’homme, les chercheurs surveilleront de près s’il aide effectivement les symptômes cognitifs et négatifs chez les patients schizophrènes. Si c’est le cas, cela pourrait inaugurer une toute nouvelle classe de traitements. Et pas seulement pour la schizophrénie : d’autres troubles psychiatriques caractérisés par une perte synaptique (troubles liés au stress chronique, SSPT, etc.) ou même des maladies neurodégénératives pourraient bénéficier de psychoplastogènes qui ne provoquent pas de troubles de la perception.

Le parcours du LSD, de la contre-culture des années 1960 à la médecine de pointe des années 2020, a pris un tournant intrigant. En modifiant intelligemment la molécule de LSD, les scientifiques ont créé un « LSD-lite » (JRT) – un composé qui soigne le cerveau comme un psychédélique mais épargne l’esprit des hallucinations. Les premières études montrent qu’il peut favoriser la croissance des neurones, agir comme un puissant antidépresseur et améliorer les déficits cognitifs dans des modèles de schizophrénie, le tout sans déclencher les comportements associés à un voyage sous LSD. Cet exploit scientifique ouvre la porte au traitement de maladies comme la schizophrénie d’une manière inédite, offrant l’espoir de s’attaquer à des symptômes que les médicaments actuels laissent largement de côté (tels que l’anhédonie et les troubles cognitifs).

Bien qu’il reste un long chemin à parcourir avant que des traitements comme le JRT ne soient disponibles, le concept change la donne. Cela suggère que nous n’avons pas nécessairement besoin de l’expérience psychédélique subjective pour qu’une guérison objective se produise – une notion qui pourrait rendre les thérapies inspirées des psychédéliques acceptables pour une population de patients beaucoup plus large. Pour les personnes atteintes de schizophrénie et leurs familles, cette recherche offre un aperçu d’un avenir où le pouvoir thérapeutique des psychédéliques pourra être exploité en toute sécurité, transformant une drogue autrefois taboue en une source de guérison. Comme l’a dit le Dr Olson : « Nous pourrions être en mesure de créer des médicaments utilisables dans des populations de patients où l’usage de psychédéliques est exclu. » En résumé, le cousin rebelle du LSD, le JRT, pourrait bien montrer qu’on peut apprendre de nouveaux tours à un vieux médicament, pour le plus grand bénéfice de ceux qui en ont le plus besoin.

Sources : Communiqué de presse de l’UC Davis sur la découverte de l’analogue du LSD
​ucdavis.edu​ucdavis.edu ;

Résultats publiés dans PNAS résumant les propriétés du JRT
​ucdavis.edu​ucdavis.edu ;

Commentaire d’expert du Dr David Olson
​ucdavis.edu​ucdavis.edu.