Wetenschappers onthullen revolutionaire LSD-behandeling die therapie voor schizofrenie voorgoed zou kunnen veranderen.

LSD is beroemd (en berucht) om zijn krachtige hallucinogene effecten – niet bepaald iets waarvan u zou denken dat u het aan iemand met schizofrenie geeft. In feite kunnen hallucinogenen zoals LSD psychoses uitlokken of verergeren, waardoor ze strikt verboden zijn bij de behandeling van psychotische stoornissen. Een baanbrekende wetenschappelijke doorbraak zet dat idee echter op zijn kop. Onderzoekers hebben het LSD-molecuul aangepast om een nieuwe verbinding te creëren die het therapeutische potentieel van LSD behoudt (het bevorderen van hersengroei en veerkracht), terwijl de hallucinatoire effecten drastisch worden verminderd. Deze aangepaste LSD-analoog – momenteel met de bijnaam JRT – is veelbelovend als behandeling voor de moeilijkst behandelbare aspecten van schizofrenie, zonder een psychedelische trip te veroorzaken. In deze blog duiken we in hoe wetenschappers dit moleculaire hoogstandje hebben volbracht, wat vroege studies aangeven over de voordelen ervan en wat het zou kunnen betekenen voor de toekomstige therapie van schizofrenie.

Schizofrenie is een chronische psychiatrische stoornis die vaak wordt gekenmerkt door hallucinaties en wanen (positieve symptomen), maar even slopend zijn de negatieve symptomen (zoals apathie en sociaal isolement) en cognitieve beperkingen. De huidige antipsychotische medicatie richt zich meestal op de positieve symptomen (het verminderen van hallucinaties/wanen) en heeft vaak aanzienlijke bijwerkingen. Ondertussen blijven negatieve symptomen en cognitieve tekorten moeilijk te behandelen – patiënten kunnen blijven worstelen met afgevlakte emoties, een gebrek aan plezier (anhedonie) en geheugen- of aandachtsproblemen.

Interessant genoeg hebben psychedelica zoals LSD een wisselwerking met serotoninereceptoren en bevorderen ze neuroplasticiteit (groei en connectiviteit van hersencellen), wat potentieel zou kunnen helpen bij de stemming en cognitieve functies. Maar het is natuurlijk uitgesloten om volwaardige LSD aan iemand met schizofrenie te geven vanwege de veiligheid – het zou een psychose enorm kunnen verergeren. “Niemand wil echt een hallucinogeen molecuul zoals LSD aan een patiënt met schizofrenie geven,” merkt dr. David Olson op, een vooraanstaand onderzoeker op dit gebied. De uitdaging was: kunnen we de therapeutische eigenschappen van LSD scheiden van de hallucinatoire eigenschappen? Zo ja, dan zouden we het goede (neuroplasticiteit, antidepressieve effecten) kunnen benutten zonder het slechte (zintuiglijke vervormingen, paranoia). Dit is precies wat het team van Olson voor ogen had.

Aan de Universiteit van Californië, Davis, begonnen dr. Olson en collega’s aan moleculair knutselwerk met LSD. Door de positie van slechts twee atomen in het LSD-molecuul te veranderen, creëerden ze een nieuwe analoog genaamd JRT. Het is vergelijkbaar met het “wisselen van de banden” van het molecuul, grapte Olson – een kleine structurele verandering, maar wel een met grote gevolgen. Deze kleine chemische aanpassing verminderde het vermogen van de verbinding om hallucinaties te veroorzaken aanzienlijk, terwijl de therapeutische werking behouden bleef en zelfs werd versterkt.

JRT lijkt chemisch gezien erg op LSD (het heeft hetzelfde moleculaire gewicht en een zeer vergelijkbare vorm). Het farmacologische profiel is echter verschillend. Met name:

• JRT is zeer selectief voor bepaalde serotoninereceptoren (met name 5-HT2A). LSD stimuleert 5-HT2A ook sterk (dat is grotendeels verantwoordelijk voor hallucinaties), maar LSD stimuleert ook vele andere receptoren. De aanpassing van JRT verbeterde de selectiviteit, wat betekent dat het zich nauwkeuriger richt op de receptorpaden die gekoppeld zijn aan therapeutisch voordeel (zoals neurongroei) en minder op de paden die zintuiglijke verstoringen veroorzaken.
• JRT veroorzaakte geen hallucinogeen gedrag bij muizen. Wetenschappers hebben manieren om te zien of een muis “tript” (een veelvoorkomend teken is een hoofdschudreactie bij knaagdieren wanneer 5-HT2A overgestimuleerd wordt). Wanneer ze muizen JRT gaven, was het gebruikelijke door LSD veroorzaakte hoofdschudden aanzienlijk verminderd, wat aangeeft dat het middel veel minder hallucinogeen is.
• JRT behield krachtige neuroplastische en psychotrope voordelen: In cel- en dierstudies stimuleerde JRT een aanzienlijke neuronale groei. Behandelde neuronen kregen meer vertakkingen (dendrieten) en vormden meer synaptische verbindingen – een toename van 46% in dendritische stekels en een toename van 18% in synapsen in één experiment, wat opmerkelijk is. Dit soort groei wordt geassocieerd met een betere werking en veerkracht van het hersennetwerk, iets wat potentieel gunstig is bij neuropsychiatrische stoornissen waarbij bepaalde hersencircuits zijn geatrofieerd of minder verbonden zijn geraakt.
• JRT lokte geen schizofrenie-gerelateerde genexpressie uit. Een hoge dosis LSD heeft de neiging om de expressie van genen die gekoppeld zijn aan psychose te verhogen (wat een van de redenen is waarom het riskant is bij schizofrenie). JRT daarentegen bevorderde die genveranderingen niet. Het lijkt moleculaire paden te vermijden die schizofrenie zouden verergeren.
• JRT werkte als een krachtig antidepressivum bij dieren. Interessant genoeg toonden tests aan dat JRT een antidepressivum-achtig effect had dat ongeveer 100 keer krachtiger was dan ketamine (ketamine is een snelwerkend antidepressivum). Dit suggereert dat de neuroplastische boost van JRT zich sterk vertaalt in een potentieel voor stemmingsverbetering.
• JRT verbeterde de cognitieve flexibiliteit in diermodellen. Muizen met tekortkomingen in omkeringsleren (een cognitieve taak die gekoppeld is aan het soort executieve functiestoornissen dat bij schizofrenie wordt gezien) presteerden beter wanneer ze JRT kregen. Dit wijst erop dat de verbinding zou kunnen helpen bij cognitieve symptomen, en niet alleen bij stemmings- of negatieve symptomen.

Dr. Olson was begrijpelijkerwijs enthousiast over deze bevindingen. “JRT heeft een extreem hoog therapeutisch potentieel. We testen het nu in andere ziektemodellen, verbeteren de synthese ervan en creëren nieuwe analogen van JRT die misschien nog beter zijn,” zei hij. Het creatieproces was zwaar – het kostte bijna vijf jaar en een chemische synthese van 12 stappen om genoeg JRT te maken voor tests – maar het resultaat is een uniek medicijn. Olson benadrukt: “De ontwikkeling van JRT toont aan dat we psychedelica zoals LSD als uitgangspunt kunnen gebruiken om betere medicijnen te maken. We kunnen mogelijk medicijnen creëren die gebruikt kunnen worden bij patiëntenpopulaties waar psychedelisch gebruik uitgesloten is.” Met andere woorden, als u het hallucinatoire aspect kunt verwijderen, opent u de deur naar het gebruik van op psychedelica geïnspireerde medicijnen voor ziekten zoals schizofrenie, waarbij het geven van een hallucinatie normaal gesproken ondenkbaar zou zijn.

Hoewel JRT zich nog in de onderzoeksfase bevindt (tot nu toe getest in vitro en bij muizen), zijn de implicaties opwindend. Voor schizofrenie is de grote hoop het aanpakken van negatieve en cognitieve symptomen, wat, zoals vermeld, gebieden zijn met een enorme onvervulde behoefte. Olson merkt specifiek op dat JRT zou kunnen helpen bij zaken als anhedonie (onvermogen om plezier te ervaren) en cognitieve functies – domeinen waar standaard antipsychotica weinig effect hebben. In de muisstudies die bepaalde aspecten van schizofrenie nabootsen, verbeterde JRT de metingen gerelateerd aan deze domeinen (zoals de genoemde cognitieve flexibiliteitstest).

Stel u een medicijn voor dat is afgeleid van LSD, dat u niet laat hallucineren, maar dat wel helpt bij het herstellen van synaptische verbindingen in uw prefrontale cortex. Dat zou potentieel de motivatie, sociale betrokkenheid en het geheugen bij patiënten met schizofrenie kunnen verbeteren – wat de levenskwaliteit en functionele resultaten ten goede komt. Belangrijk is dat dit zou kunnen gebeuren zonder de psychose te versterken. Het feit dat JRT in de experimenten genexpressiepatronen die verband houden met psychose niet verergerde (en zelfs onderdrukte), is een geruststellend teken.

Het is ook opmerkelijk dat de antidepressieve kracht van JRT het nuttig zou kunnen maken voor de depressie die vaak gepaard gaat met schizofrenie. Veel patiënten lijden aan depressieve symptomen of een hoge mate van apathie. Een medicijn dat de neuroplasticiteit stimuleert, zou potentieel de stemming en de cognitieve mist tegelijkertijd kunnen verlichten.

Een andere implicatie is voor andere aandoeningen waarbij sprake is van synaptisch verlies en hersenatrofie. De onderzoekers noemen specifiek het verkennen van JRT bij neurodegeneratieve ziekten. Zou een vergelijkbare verbinding bijvoorbeeld kunnen helpen bij Alzheimer of Parkinson (waarbij u neurongroei wilt bevorderen, maar zeker geen hallucinaties wilt)? Het is een aanlokkelijk vooruitzicht dat verder gaat dan schizofrenie.

De ontwikkeling van JRT heeft voor veel opschudding gezorgd in de wereld van de neuropsychofarmacologie. Het levert het bewijs dat niet-hallucinogene psychedelica (“psychoplastogenen”) mogelijk zijn – iets wat al een tijdje getheoretiseerd werd. In gewone taal betekent dit dat wetenschappers medicijnen kunnen creëren die u de hersenherstellende voordelen van een psychedelicum geven zonder dat u tript. Dit zou de klinische toepasbaarheid van op psychedelica gebaseerde behandelingen enorm kunnen vergroten. Zoals een wetenschapsjournalist het verwoordde, is het als “het benutten van de therapeutische kracht van LSD met een verminderd hallucinogeen potentieel”.

Voor schizofreniepatiënten en clinici is voorzichtig optimisme gerechtvaardigd. Het zal tijd kosten (en waarschijnlijk meer aanpassingen) voordat een medicijn als JRT klinische proeven bij mensen bereikt. De verbinding zal verder getest moeten worden op veiligheid, werkzaamheid en neveneffecten. Maar de vroege gegevens zijn veelbelovend genoeg dat het team van Olson doorzet. Ze verfijnen de synthese van JRT om het efficiënter te produceren en maken zelfs nieuwe analogen op basis van de structuur van JRT om te zien of ze het profiel verder kunnen verbeteren.

Een opmerkelijk aspect van dit onderzoek is hoe het een voorbeeld is van moderne medicinale chemie die samenkomt met psychedelische wetenschap. Het idee dat een eenvoudige atomaire herschikking LSD van zijn “psychedelische trip” zou kunnen ontdoen terwijl de “neuroplastische kick” behouden blijft, is bijna poëtisch. Het herinnert ons eraan dat het verschil tussen een drug en een medicijn slechts een paar atomen kan zijn. Zoals Olson de vergelijking maakte, was het als het wisselen van de banden van een auto – alles ziet er hetzelfde uit, maar de prestaties veranderen.

Als en wanneer JRT of een vergelijkbare verbinding in menselijke proeven wordt getest, zullen onderzoekers nauwlettend in de gaten houden of het inderdaad helpt bij cognitieve en negatieve symptomen bij schizofreniepatiënten. Als dat zo is, zou dit een geheel nieuwe klasse behandelingen kunnen inluiden. En niet alleen voor schizofrenie: andere psychiatrische aandoeningen die gekenmerkt worden door synaptisch verlies (chronische stressstoornissen, PTSS, enz.) of zelfs neurodegeneratieve ziekten zouden baat kunnen hebben bij psychoplastogenen die geen waarnemingsstoornissen veroorzaken.

De reis van LSD van de tegencultuur van de jaren 60 naar de geavanceerde geneeskunde van de jaren 2020 heeft een interessante wending genomen. Door het LSD-molecuul slim aan te passen, hebben wetenschappers “LSD-lite” (JRT) gecreëerd – een verbinding die de hersenen geneest als een psychedelicum, maar de geest spaart van hallucinaties. Vroege studies tonen aan dat het neurongroei kan bevorderen, kan werken als een krachtig antidepressivum en cognitieve tekorten kan verbeteren in modellen van schizofrenie, en dat alles zonder het gedrag uit te lokken dat geassocieerd wordt met een LSD-trip. Dit wetenschappelijke hoogstandje opent de deur naar het behandelen van ziekten zoals schizofrenie op een nieuwe manier en biedt hoop voor het aanpakken van symptomen die de huidige medicijnen grotendeels ongemoeid laten (zoals anhedonie en cognitieve beperkingen).

Hoewel er nog een lange weg te gaan is voordat behandelingen zoals JRT beschikbaar komen, is het concept een game-changer. Het suggereert dat we niet noodzakelijkerwijs de subjectieve psychedelische ervaring nodig hebben om objectieve genezing te laten plaatsvinden – een idee dat op psychedelica geïnspireerde therapieën acceptabel zou kunnen maken voor een veel bredere patiëntenpopulatie. Voor individuen met schizofrenie en hun families biedt dit onderzoek een blik op een toekomst waarin de therapeutische kracht van psychedelica veilig kan worden benut, waardoor een ooit taboe verklaarde drug verandert in een bron van genezing. Zoals dr. Olson zei: “We kunnen mogelijk medicijnen creëren die gebruikt kunnen worden bij patiëntenpopulaties waar psychedelisch gebruik uitgesloten is.” Kortom, de rebelse neef van LSD, JRT, zou wel eens kunnen laten zien dat u een oude drug nieuwe kunstjes kunt leren, tot groot voordeel van degenen die het het hardst nodig hebben.

Bronnen: UC Davis nieuwsbericht over de ontdekking van de LSD-analoog
ucdavis.edu ucdavis.edu;

Gepubliceerde bevindingen in PNAS die de eigenschappen van JRT samenvatten
ucdavis.edu ucdavis.edu;

Commentaar van expert dr. David Olson
ucdavis.edu ucdavis.edu.