L’IA scopre oltre 100.000 nuovi composti psichedelici

L’intelligenza artificiale (IA) sta trasformando rapidamente la scoperta di farmaci e gli psichedelici non fanno eccezione. In recenti sviluppi, gli scienziati hanno sfruttato gli strumenti di IA per identificare oltre 100.000 potenziali nuovi composti psichedelici.

Non si tratta solo di sostanze chimiche casuali: sono candidati che si prevede interagiscano con gli stessi recettori cerebrali bersagliati dai noti psichedelici, il che potrebbe portare a nuove terapie per la salute mentale. Questa svolta dimostra la potenza dell’apprendimento automatico nella chimica, utilizzando algoritmi per esplorare lo spazio chimico ben oltre ciò che gli esseri umani potrebbero fare manualmente.

In questo blog spiegheremo come l’IA ha raggiunto questo traguardo, quali metodi sono stati utilizzati (dai modelli di deep learning alla chimica generativa) e cosa potrebbe significare per il futuro della ricerca e dei trattamenti psichedelici.

La scoperta di oltre 100.000 nuove molecole simili a quelle psichedeliche è stata resa possibile combinando la modellazione proteica basata sull’IA con lo screening virtuale dei farmaci.

I ricercatori hanno sfruttato AlphaFold di DeepMind, un’IA all’avanguardia che predice le strutture proteiche, per modellare la forma dei principali recettori cerebrali coinvolti negli effetti psichedelici.

Uno di questi bersagli era il recettore della serotonina 5-HT2A, il sito primario a cui si legano l’LSD e la psilocibina per indurre esperienze psichedeliche.

Con un modello accurato del recettore a disposizione, i chimici computazionali hanno potuto utilizzare lo screening virtuale per valutare come milioni (persino miliardi) di strutture chimiche potrebbero adattarsi al sito di legame di quel recettore.

AlphaFold ha fornito modelli 3D di alta qualità delle proteine recettoriali. Questo è stato fondamentale perché conoscere la forma precisa del sito attivo di un recettore permette allo screening virtuale di essere molto più efficace.

In precedenza, l’ottenimento di tali strutture proteiche dipendeva da tecniche di laboratorio come la cristallografia a raggi X o la criomicroscopia elettronica (cryo-EM), che richiedono mesi o anni. Le previsioni di AlphaFold sono disponibili “premendo un pulsante”, accelerando drasticamente il processo.

I ricercatori hanno poi impiegato algoritmi di docking, programmi informatici che cercano di “incastrare” le molecole virtuali nel modello del recettore come pezzi di un puzzle.

• Centinaia di milioni di molecole sono state sottoposte a “docking” virtuale per vedere quali potessero legarsi bene.
• Da questo enorme catalogo di possibilità, l’IA ha segnalato centinaia di migliaia di risultati che presentavano forti interazioni previste con il recettore.

In sostanza, l’IA ha setacciato un pagliaio di spazio chimico ed ha estratto un numero enorme di “aghi”.

Ciò che ha sbalordito gli scienziati non è stata solo la quantità di nuovi composti, ma la loro novità.

“Non c’erano due molecole uguali. Non si somigliavano nemmeno”. – Dr. Brian Shoichet

Eppure, sia i set identificati dall’IA che quelli tradizionali hanno mostrato tassi di successo simili nei test di laboratorio, il che significa che i risultati virtuali di AlphaFold avevano la stessa probabilità di funzionare di quelli ottenuti con le tecniche più vecchie.

In effetti, lo screening basato sull’IA ha persino identificato alcuni dei più potenti attivatori del recettore della serotonina, superando l’approccio convenzionale sotto questo aspetto.

“AlphaFold è un’assoluta rivoluzione. Se abbiamo una buona struttura, dovremmo essere in grado di usarla per la progettazione di farmaci”. – Dr. Jens Carlsson

Quindi, quali specifici metodi di IA e apprendimento automatico hanno reso possibile tutto questo?
Ci sono state due parti fondamentali:

1. Deep learning per la previsione della struttura proteica
2. Modelli generativi per la progettazione di molecole

AlphaFold stesso è alimentato dal deep learning. È stato addestrato su strutture proteiche note e ha imparato a prevedere come le sequenze di amminoacidi si ripiegano in forme 3D.

Entro il 2022, AlphaFold aveva previsto le strutture di quasi tutte le proteine del corpo umano, comprese quelle rilevanti per gli psichedelici. Disporre di queste strutture ha permesso il docking virtuale descritto sopra.

Questo dimostra un’applicazione dell’IA che “cambia le carte in tavola”: usare le previsioni quando gli esperimenti sono troppo lenti.

Oltre a scansionare le librerie di molecole esistenti, l’IA può anche inventare nuove molecole da zero. I modelli generativi – una classe di modelli di apprendimento automatico – sono come chimici fantasiosi che creano nuove strutture chimiche che soddisfano determinati criteri.

Per esempio:

• Un team di ricerca ha sviluppato un sistema chiamato MegaSyn, che utilizza reti neurali profonde (basate su LSTM) per generare nuovi analoghi psichedelici.
• Hanno “preparato” il modello con strutture psichedeliche note (come quelle di LSD, psilocibina, ibogaina, ecc.) e poi lo hanno lasciato spaziare e produrre variazioni.
• Il risultato? L’IA ha generato 100.000 nuovi composti che prima non esistevano.

Questi sono stati poi filtrati e valutati con criteri multi-obiettivo, come:

• Attività prevista su un recettore bersaglio
• Somiglianza con un farmaco (drug-likeness)

In una straordinaria convalida di questo approccio, i primi 50 suggerimenti dell’IA includevano il tabernantalog, un promettente analogo psichedelico che i chimici avevano inventato un paio di anni prima.

La chimica generativa impiega spesso architetture di deep learning come:

• Reti neurali ricorrenti (RNN)
• Autoencoder variazionali (VAE)

Questi vengono addestrati su milioni di molecole note. Imparano il “linguaggio della chimica” (spesso usando stringhe SMILES) e poi generano nuove “frasi” (molecole) che seguono i modelli appresi.

Approcci più avanzati utilizzano:

• Apprendimento per rinforzo
• Algoritmi genetici

Questi metodi sono guidati da funzioni di ricompensa, come:

• Quanto bene la molecola potrebbe attivare un certo recettore
• Quanto è “simile a un farmaco”

L’IA non genera molecole in modo casuale: si orienta verso le proprietà farmacologiche desiderate.

L’identificazione di oltre 100.000 nuovi composti psichedelici da parte dell’IA non è solo un numero elevato: potrebbe segnare una nuova era per la scienza psichedelica.

Scoperta di farmaci più rapida
Ciò che prima richiedeva ai chimici anni di sintesi e test può ora essere accelerato drasticamente.

• L’IA può proporre molecole in pochi giorni
• Robot di sintesi automatizzati possono produrle e testarle ad alto rendimento

Questo potrebbe portare a una rapida espansione della pipeline di medicinali psichedelici.

Nuovi trattamenti
Molti dei composti scoperti dall’IA sono strutturalmente distinti dagli psichedelici classici.
Per esempio:

• I ricercatori sono interessati ad analoghi non allucinogeni che mantengano gli effetti terapeutici (come i benefici antidepressivi o di neuroplasticità) senza il viaggio intenso.
• Se alcuni di questi 100.000 composti corrispondono a questo profilo, potrebbero diventare terapie psichedeliche di nuova generazione.

“Molti bersagli farmacologici potrebbero non cedere facilmente agli strumenti sperimentali esistenti”. – Dr. Carlsson

Con così tante nuove molecole, gli scienziati possono studiare come lievi cambiamenti nella struttura alterino gli effetti.

• L’IA può indicare modelli nella progettazione molecolare
• Aiuta a capire perché alcuni composti causano allucinazioni mentre altri no
• Informa la progettazione di farmaci psichedelici più sicuri ed efficaci

Fidandosi dei modelli di IA come AlphaFold:

• I team di ricerca potrebbero saltare i passaggi di laboratorio più lenti
• Un team ha stimato che le strutture previste dall’IA potrebbero far progredire un progetto di anni
• Questo fa risparmiare tempo e denaro, cosa particolarmente importante in campi sottofinanziati come quello degli psichedelici

Il successo dell’IA in questo settore aumenta la credibilità della scienza psichedelica.

• È allineata con la tecnologia all’avanguardia
• Può attirare più finanziamenti e interesse da parte di aziende farmaceutiche e investitori
• Aziende come Schrödinger Inc. stanno esplorando questo campo, pur notando che l’IA non è una soluzione magica

Questa convergenza posiziona gli psichedelici all’avanguardia delle biotecnologie, non ai margini.

I ricercatori sia dell’IA che della farmacologia sono entusiasti di questi sviluppi.

“Sarebbe molto comodo se potessimo premere il pulsante e ottenere una struttura da usare per la scoperta di ligandi”. – Dr. Jens Carlsson

Il Dr. Brian Shoichet e il Dr. Bryan Roth erano inizialmente scettici, ma hanno poi capito che AlphaFold poteva identificare molecole farmacologiche diverse, ma altrettanto promettenti.

“È un risultato genuinamente nuovo”. – Dr. Shoichet

Non tutti sono ciecamente ottimisti.

• Karen Akinsanya di Schrödinger Inc. sottolinea che le previsioni dell’IA non sono sempre utili.
• In circa un terzo dei casi, possono dare una spinta alla scoperta. In altri, possono trarre in inganno.

L’esperienza umana e i test di laboratorio rimangono essenziali.
L’IA amplia l’imbuto, ma sono gli esseri umani a sviluppare i farmaci.

L’IA “pensa” alla chimica in modo diverso dagli esseri umani.

• Alcuni psichedelici progettati dall’IA potrebbero legarsi in modi che non ci aspettavamo
• Questo potrebbe portare a farmaci di precisione con effetti finemente sintonizzati

Startup come MindState Design Labs mirano a progettare molecole che producano sottoinsiemi specifici di esperienze psichedeliche, aprendo le porte a risultati di salute mentale su misura.

L’uso dell’IA per scoprire oltre 100.000 composti simili a quelli psichedelici è una dimostrazione drammatica di come la tecnologia possa accelerare la scienza.

“Stiamo letteralmente assistendo a nuovi psichedelici sognati da un computer e portati nella realtà”.

Questo potrebbe inaugurare un’era di “Psichedelici 2.0”, in cui:

• I farmaci sono creati dall’IA
• La guarigione è massimizzata
• I rischi sono minimizzati

Immagina:

• Nuovi antidepressivi con una potenza pari a quella degli psichedelici, ma senza allucinazioni
• Nuove esperienze che trattano condizioni precedentemente intrattabili

Sebbene i test clinici completi richiedano tempo, il viaggio è iniziato.

Il punto fondamentale:
L’IA non sostituirà i chimici o gli psichiatri, ma potenzia la scoperta in un campo rimasto dormiente per decenni. Le porte della chimica psichedelica sono state spalancate.

Per chiunque sia interessato agli psichedelici – che sia un utilizzatore, uno scienziato o un osservatore – si tratta di uno sviluppo entusiasmante.
La rinascita psichedelica ha appena ricevuto un aggiornamento high-tech e i prossimi anni potrebbero essere i più emozionanti di sempre.

Fonti:

• Callaway, E. (2024). Un programma di IA trova migliaia di possibili psichedelici. Porteranno a nuovi farmaci? Scientific American/Nature​ scientificamerican.com
  
• Mushtaq, Z. (2024). AlphaFold rimodella il panorama della scoperta di farmaci. Mugglehead Magazine​ mugglehead.com
• Jane (2024). Scienziati britannici usano l’IA per la ricerca sui farmaci psichedelici. PsychedelicExperience.net​ psychedelicexperience.net
• Alexander, R., & Hocevar-Trnka, J. (2024). RE104: un nuovo psichedelico ad azione rapida per la depressione post-partum. Psychiatric Times​ psychiatrictimes.com
• MegaSyn Research (2022). Integrazione della progettazione molecolare generativa e della fattibilità sintetica. ACS Omega (PMC)​ pmc.ncbi.nlm.nih.gov