Científicos presentan un revolucionario tratamiento con LSD que podría transformar para siempre la terapia de la esquizofrenia.

El LSD es famoso (e infame) por sus potentes efectos alucinógenos, algo que no se pensaría administrar a una persona con esquizofrenia. De hecho, los alucinógenos como el LSD pueden desencadenar o empeorar la psicosis, por lo que han estado estrictamente prohibidos en el tratamiento de trastornos psicóticos. Sin embargo, un avance científico pionero está cambiando esa idea por completo. Un grupo de investigadores ha modificado la molécula de LSD para crear un nuevo compuesto que conserva el potencial terapéutico del LSD (promover el crecimiento y la resiliencia cerebral) al tiempo que reduce drásticamente sus efectos alucinatorios. Este análogo de LSD modificado —actualmente apodado JRT— se muestra prometedor como tratamiento para los aspectos más difíciles de tratar de la esquizofrenia, sin causar un viaje psicodélico. En este blog, profundizaremos en cómo los científicos lograron esta hazaña molecular, qué indican los primeros estudios sobre sus beneficios y qué podría significar para el futuro de la terapia de la esquizofrenia.

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico crónico que suele caracterizarse por alucinaciones y delirios (síntomas positivos), pero igualmente debilitantes son sus síntomas negativos (como la apatía y el aislamiento social) y los deterioros cognitivos. Los medicamentos antipsicóticos actuales se centran principalmente en los síntomas positivos (reduciendo las alucinaciones y los delirios) y suelen tener efectos secundarios considerables. Mientras tanto, los síntomas negativos y los déficits cognitivos siguen siendo difíciles de tratar: los pacientes pueden seguir luchando contra el aplanamiento emocional, la falta de placer (anhedonia) y problemas de memoria o atención.

Curiosamente, los psicodélicos como el LSD interactúan con los receptores de serotonina y promueven la neuroplasticidad (crecimiento y conectividad de las células cerebrales), lo que potencialmente podría ayudar con el estado de ánimo y la función cognitiva. Pero, por supuesto, administrar LSD puro a alguien con esquizofrenia está fuera de toda duda por razones de seguridad, ya que podría exacerbar masivamente la psicosis. “Nadie quiere realmente administrar una molécula alucinógena como el LSD a un paciente con esquizofrenia”, señala el Dr. David Olson, investigador principal en este campo. El desafío ha sido: ¿podemos separar las propiedades terapéuticas del LSD de sus propiedades alucinatorias? Si es así, podríamos aprovechar lo bueno (neuroplasticidad, efectos antidepresivos) sin lo malo (distorsiones sensoriales, paranoia). Esto es exactamente lo que el equipo de Olson se propuso hacer.

En la Universidad de California, Davis, el Dr. Olson y sus colegas se embarcaron en el ajuste molecular del LSD. Al invertir la posición de solo dos átomos en la molécula de LSD, crearon un nuevo análogo llamado JRT. Es similar a realizar una “rotación de neumáticos” en la molécula, bromeó Olson: un pequeño cambio estructural, pero con grandes efectos. Este minúsculo giro químico redujo significativamente la capacidad del compuesto para causar alucinaciones, preservando —e incluso potenciando— sus acciones proterapéuticas.

El JRT es químicamente muy cercano al LSD (tiene el mismo peso molecular y una forma muy similar). Sin embargo, su perfil farmacológico es distinto. Cabe destacar que:

• El JRT es altamente selectivo para ciertos receptores de serotonina (en particular, el 5-HT2A). El LSD también afecta fuertemente al 5-HT2A (que es el principal responsable de las alucinaciones), pero el LSD también afecta a muchos otros receptores. El ajuste del JRT mejoró su selectividad, lo que significa que se dirige con mayor precisión a las vías de los receptores vinculadas al beneficio terapéutico (como el crecimiento de las neuronas) y menos a las que causan alteraciones sensoriales.
• El JRT no produjo comportamientos alucinógenos en ratones. Los científicos tienen formas de saber si un ratón está “en un viaje” (un signo común es una respuesta de sacudida de cabeza en roedores cuando el 5-HT2A está sobreestimulado). Cuando administraron JRT a los ratones, la sacudida de cabeza habitual inducida por el LSD disminuyó enormemente, lo que indica que el fármaco es mucho menos alucinógeno.
• El JRT conservó potentes beneficios neuroplásticos y psicotrópicos: en estudios celulares y animales, el JRT estimuló un crecimiento neuronal significativo. Las neuronas tratadas desarrollaron más ramificaciones (dendritas) y formaron más conexiones sinápticas: un aumento del 46% en las espinas dendríticas y del 18% en las sinapsis en un experimento, lo cual es notable. Este tipo de crecimiento se asocia con una mejor función y resiliencia de la red cerebral, algo potencialmente beneficioso en trastornos neuropsiquiátricos donde ciertos circuitos cerebrales se han atrofiado o han perdido conectividad.
• El JRT no desencadenó la expresión génica relacionada con la esquizofrenia. Las dosis altas de LSD tienden a aumentar la expresión de genes vinculados a la psicosis (que es una de las razones por las que es arriesgado en la esquizofrenia). El JRT, por el contrario, no promovió esos cambios genéticos. Parece evitar las vías moleculares que empeorarían la esquizofrenia.
• El JRT actuó como un potente antidepresivo en animales. Curiosamente, las pruebas mostraron que el JRT tenía un efecto similar al de un antidepresivo unas 100 veces más potente que la ketamina (la ketamina es un antidepresivo de acción rápida). Esto sugiere que el impulso neuroplástico del JRT se traduce fuertemente en un potencial de mejora del estado de ánimo.
• El JRT mejoró la flexibilidad cognitiva en modelos animales. Los ratones con déficits en el aprendizaje inverso (una tarea cognitiva vinculada al tipo de deterioro de la función ejecutiva que se observa en la esquizofrenia) obtuvieron mejores resultados cuando se les administró JRT. Esto sugiere que el compuesto podría ayudar con los síntomas cognitivos, no solo con el estado de ánimo o los síntomas negativos.

El Dr. Olson se mostró comprensiblemente entusiasmado con estos hallazgos. “El JRT tiene un potencial terapéutico extremadamente alto. Ahora lo estamos probando en otros modelos de enfermedades, mejorando su síntesis y creando nuevos análogos del JRT que podrían ser incluso mejores”, afirmó. El proceso de creación fue arduo —llevó casi cinco años y una síntesis química de 12 pasos fabricar suficiente JRT para las pruebas—, pero la recompensa es un fármaco único en su clase. Olson enfatiza: “El desarrollo del JRT demuestra que podemos utilizar psicodélicos como el LSD como puntos de partida para fabricar mejores medicamentos. Es posible que podamos crear fármacos que puedan utilizarse en poblaciones de pacientes donde el uso de psicodélicos está descartado”. En otras palabras, si se puede eliminar el aspecto alucinatorio, se abre la puerta al uso de fármacos inspirados en psicodélicos para enfermedades como la esquizofrenia, donde provocar una alucinación a alguien sería normalmente inviable.

Aunque el JRT se encuentra todavía en fase de investigación (hasta ahora probado in vitro y en ratones), las implicaciones son apasionantes. Para la esquizofrenia, la gran esperanza es abordar los síntomas negativos y cognitivos que, como se ha mencionado, son áreas con una enorme necesidad no satisfecha. Olson señala específicamente que el JRT podría ayudar con aspectos como la anhedonia (incapacidad de sentir placer) y la función cognitiva, ámbitos en los que los antipsicóticos estándar tienen poco efecto. En los estudios con ratones que modelan algunos aspectos de la esquizofrenia, el JRT mejoró las medidas relacionadas con estos ámbitos (como la prueba de flexibilidad cognitiva mencionada).

Imagine un medicamento derivado del LSD que no le haga alucinar, pero que ayude a reconstruir las conexiones sinápticas en su corteza prefrontal. Eso podría mejorar potencialmente la motivación, el compromiso social y la memoria en pacientes con esquizofrenia, mejorando la calidad de vida y los resultados funcionales. Y lo que es más importante, podría hacerlo sin aumentar la psicosis. El hecho de que el JRT no exacerbase (e incluso suprimiese) los patrones de expresión génica vinculados a la psicosis en los experimentos es una señal tranquilizadora.

También es notable que la potencia antidepresiva del JRT podría hacerlo útil para la depresión que a menudo acompaña a la esquizofrenia. Muchos pacientes sufren síntomas depresivos o altos niveles de apatía. Un fármaco que potencie la neuroplasticidad podría aliviar simultáneamente el estado de ánimo y la niebla cognitiva.

Otra implicación es para otras afecciones que implican pérdida sináptica y atrofia cerebral. Los investigadores mencionan específicamente la exploración del JRT también en enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, ¿podría un compuesto similar ayudar en el Alzhéimer o el Párkinson (donde se querría promover el crecimiento neuronal pero ciertamente no se desean alucinaciones)? Es una perspectiva tentadora que va más allá de la esquizofrenia.

El desarrollo del JRT ha generado un gran revuelo en el mundo de la neuropsicofarmacología. Proporciona una prueba de concepto de que los psicodélicos no alucinógenos (“psicoplastógenos”) son posibles, algo que se ha teorizado durante tiempo. En términos sencillos, significa que los científicos podrían crear medicamentos que ofrezcan los beneficios curativos cerebrales de un psicodélico sin provocar un viaje. Esto podría ampliar enormemente la aplicabilidad clínica de los tratamientos basados en psicodélicos. Como dijo un redactor científico, es como “aprovechar el poder terapéutico del LSD con un potencial alucinógeno reducido”.

Para los pacientes con esquizofrenia y los médicos, se impone un optimismo cauteloso. Pasará tiempo (y probablemente serán necesarios más ajustes) antes de que un fármaco como el JRT llegue a los ensayos clínicos en humanos. El compuesto necesitará más pruebas de seguridad, eficacia y efectos no deseados. Pero los datos iniciales son lo suficientemente prometedores como para que el equipo de Olson siga adelante. Están perfeccionando la síntesis del JRT para producirlo de forma más eficiente e incluso fabricando nuevos análogos basados en la estructura del JRT para ver si pueden mejorar aún más el perfil.

Un aspecto notable de esta investigación es cómo ejemplifica el encuentro de la química medicinal moderna con la ciencia psicodélica. La idea de que un simple reordenamiento atómico pudiera despojar al LSD de su “viaje psicodélico” manteniendo su “impulso neuroplástico” es casi poética. Nos recuerda que la diferencia entre una droga y un medicamento puede ser solo un par de átomos. Como analogía, Olson dijo que era como rotar los neumáticos de un coche: todo parece igual, pero el rendimiento cambia.

Si el JRT o un compuesto similar llega a los ensayos en humanos, los investigadores observarán de cerca si efectivamente ayuda con los síntomas cognitivos y negativos en pacientes con esquizofrenia. Si es así, podría dar paso a una clase de tratamientos totalmente nueva. Y no solo para la esquizofrenia: otros trastornos psiquiátricos caracterizados por la pérdida sináptica (trastornos por estrés crónico, TEPT, etc.) o incluso enfermedades neurodegenerativas podrían beneficiarse de los psicoplastógenos que no causan alteraciones perceptivas.

El viaje del LSD desde la contracultura de los años 60 hasta la medicina de vanguardia de los años 2020 ha dado un giro intrigante. Mediante un ingenioso ajuste de la molécula de LSD, los científicos han creado un “LSD ligero” (JRT), un compuesto que cura el cerebro como un psicodélico pero evita a la mente las alucinaciones. Los primeros estudios demuestran que puede promover el crecimiento de las neuronas, actuar como un potente antidepresivo y mejorar los déficits cognitivos en modelos de esquizofrenia, todo ello sin desencadenar los comportamientos asociados a un viaje de LSD. Esta hazaña científica abre la puerta a tratar enfermedades como la esquizofrenia de una forma novedosa, ofreciendo esperanza para abordar síntomas que los fármacos actuales dejan en gran medida sin tratar (como la anhedonia y el deterioro cognitivo).

Aunque queda un largo camino por recorrer antes de que tratamientos como el JRT estén disponibles, el concepto supone un cambio de paradigma. Sugiere que no necesitamos necesariamente la experiencia psicodélica subjetiva para que se produzca una curación objetiva, una noción que podría hacer que las terapias inspiradas en psicodélicos resulten aceptables para una población de pacientes mucho más amplia. Para las personas con esquizofrenia y sus familias, esta investigación ofrece un vislumbre de un futuro en el que el poder terapéutico de los psicodélicos pueda aprovecharse de forma segura, convirtiendo una droga que antes era tabú en una fuente de curación. Como dijo el Dr. Olson: “Es posible que podamos crear fármacos que puedan utilizarse en poblaciones de pacientes donde el uso de psicodélicos está descartado”. En resumen, el primo rebelde del LSD, el JRT, podría demostrar que se pueden enseñar trucos nuevos a un fármaco viejo, para gran beneficio de quienes más lo necesitan.

Fuentes: Comunicado de prensa de UC Davis sobre el descubrimiento del análogo del LSD
ucdavis.edu ucdavis.edu;

Hallazgos publicados en PNAS que resumen las propiedades del JRT
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Comentario experto del Dr. David Olson
ucdavis.edu ucdavis.edu.