Gli scienziati svelano un trattamento rivoluzionario a base di LSD che potrebbe trasformare per sempre la terapia della schizofrenia.

L’LSD è famoso (e famigerato) per i suoi potenti effetti allucinogeni – non esattamente qualcosa che si penserebbe di somministrare a una persona affetta da schizofrenia. In effetti, gli allucinogeni come l’LSD possono scatenare o peggiorare la psicosi, motivo per cui sono stati rigorosamente esclusi dal trattamento dei disturbi psicotici. Tuttavia, una scoperta scientifica rivoluzionaria sta ribaltando questa idea. I ricercatori hanno modificato la molecola dell’LSD per creare un nuovo composto che mantiene il potenziale terapeutico dell’LSD (promuovendo la crescita e la resilienza del cervello) riducendo drasticamente i suoi effetti allucinatori. Questo analogo dell’LSD modificato – attualmente soprannominato JRT – si sta dimostrando promettente come trattamento per gli aspetti più difficili da curare della schizofrenia, senza causare un viaggio psichedelico. In questo blog, approfondiremo come gli scienziati hanno ottenuto questa impresa molecolare, cosa indicano i primi studi sui suoi benefici e cosa potrebbe significare per il futuro della terapia della schizofrenia.

La schizofrenia è un disturbo psichiatrico cronico spesso caratterizzato da allucinazioni e deliri (sintomi positivi), ma altrettanto debilitanti sono i suoi sintomi negativi (come l’apatia e il ritiro sociale) e i deficit cognitivi. Gli attuali farmaci antipsicotici mirano principalmente ai sintomi positivi (riducendo allucinazioni/deliri) e spesso presentano effetti collaterali sostanziali. Nel frattempo, i sintomi negativi e i deficit cognitivi rimangono difficili da trattare – i pazienti possono continuare a lottare con emozioni appiattite, mancanza di piacere (anedonia) e problemi di memoria o attenzione.

Interessantemente, gli psichedelici come l’LSD interagiscono con i recettori della serotonina e promuovono la neuroplasticità (crescita e connettività delle cellule cerebrali), il che potrebbe potenzialmente aiutare l’umore e la funzione cognitiva. Ma, naturalmente, somministrare LSD puro a qualcuno affetto da schizofrenia è fuori discussione per motivi di sicurezza – potrebbe esacerbare massicciamente la psicosi. “Nessuno vuole davvero somministrare una molecola allucinogena come l’LSD a un paziente con schizofrenia,” osserva il dottor David Olson, un ricercatore leader in questo campo. La sfida è stata: possiamo separare le proprietà terapeutiche dell’LSD dalle sue proprietà allucinogene? Se sì, potremmo sfruttare il lato positivo (neuroplasticità, effetti antidepressivi) senza quello negativo (distorsioni sensoriali, paranoia). Questo è esattamente ciò a cui mirava il team di Olson.

Presso l’Università della California, Davis, il dottor Olson e i suoi colleghi hanno intrapreso un lavoro di manipolazione molecolare dell’LSD. Spostando la posizione di soli due atomi nella molecola dell’LSD, hanno creato un nuovo analogo chiamato JRT. È come eseguire una “rotazione degli pneumatici” sulla molecola, ha scherzato Olson – un piccolo cambiamento strutturale, ma con grandi effetti. Questo minuscolo spostamento chimico ha ridotto significativamente la capacità del composto di causare allucinazioni, preservando – e persino potenziando – le sue azioni pro-terapeutiche.

Il JRT è chimicamente molto vicino all’LSD (ha lo stesso peso molecolare e una forma molto simile). Tuttavia, il suo profilo farmacologico è distinto. In particolare:

• Il JRT è altamente selettivo per determinati recettori della serotonina (in particolare il 5-HT2A). Anche l’LSD colpisce fortemente il 5-HT2A (responsabile in gran parte delle allucinazioni), ma l’LSD colpisce anche molti altri recettori. La modifica del JRT ha migliorato la sua selettività, il che significa che colpisce con maggiore precisione i percorsi recettoriali legati al beneficio terapeutico (come la crescita dei neuroni) e meno quelli che causano disturbi sensoriali.
• Il JRT non ha prodotto comportamenti allucinogeni nei topi. Gli scienziati hanno modi per capire se un topo sta avendo un “viaggio” (un segno comune è la risposta di contrazione della testa nei roditori quando il 5-HT2A è sovrastimolato). Quando hanno somministrato il JRT ai topi, la solita contrazione della testa indotta dall’LSD era ampiamente diminuita, indicando che il farmaco è molto meno allucinogeno.
• Il JRT ha mantenuto potenti benefici neuroplastici e psicotropi: negli studi cellulari e animali, il JRT ha stimolato una crescita neuronale significativa. I neuroni trattati hanno sviluppato più rami (dendriti) e formato più connessioni sinaptiche – un aumento del 46% delle spine dendritiche e del 18% delle sinapsi in un esperimento, il che è notevole. Questo tipo di crescita è associato a una migliore funzione e resilienza della rete cerebrale, qualcosa di potenzialmente benefico nei disturbi neuropsichiatrici in cui determinati circuiti cerebrali si sono atrofizzati o sono diventati ipoconnessi.
• Il JRT non ha innescato l’espressione genica legata alla schizofrenia. L’LSD ad alte dosi tende ad aumentare l’espressione di geni legati alla psicosi (che è uno dei motivi per cui è rischioso nella schizofrenia). Il JRT, al contrario, non ha promosso tali cambiamenti genici. Sembra evitare i percorsi molecolari che peggiorerebbero la schizofrenia.
• Il JRT ha agito come un potente antidepressivo negli animali. Curiosamente, i test hanno mostrato che il JRT ha avuto un effetto simile a quello di un antidepressivo circa 100 volte più potente della ketamina (la ketamina è un antidepressivo a rapida azione). Ciò suggerisce che la spinta neuroplastica del JRT si traduce fortemente in un potenziale miglioramento dell’umore.
• Il JRT ha migliorato la flessibilità cognitiva nei modelli animali. I topi con deficit nell’apprendimento inverso (un compito cognitivo legato al tipo di compromissione delle funzioni esecutive osservata nella schizofrenia) hanno ottenuto prestazioni migliori quando hanno ricevuto il JRT. Ciò suggerisce che il composto potrebbe aiutare con i sintomi cognitivi, non solo con l’umore o i sintomi negativi.

Il dottor Olson era comprensibilmente entusiasta di questi risultati. “Il JRT ha un potenziale terapeutico estremamente elevato. Lo stiamo ora testando in altri modelli di malattia, migliorando la sua sintesi e creando nuovi analoghi del JRT che potrebbero essere ancora migliori,” ha affermato. Il processo di creazione è stato arduo – ci sono voluti quasi cinque anni e una sintesi chimica in 12 passaggi per produrre abbastanza JRT per i test – ma il risultato è un farmaco unico nel suo genere. Olson sottolinea: “Lo sviluppo del JRT dimostra che possiamo usare gli psichedelici come l’LSD come punti di partenza per creare medicinali migliori. Potremmo essere in grado di creare farmaci utilizzabili in popolazioni di pazienti in cui l’uso di psichedelici è precluso.” In altre parole, se riesci a rimuovere l’aspetto allucinatorio, apri la porta all’uso di farmaci ispirati agli psichedelici per malattie come la schizofrenia, dove causare un’allucinazione a qualcuno sarebbe normalmente impensabile.

Sebbene il JRT sia ancora in fase di ricerca (finora testato in vitro e nei topi), le implicazioni sono entusiasmanti. Per la schizofrenia, la grande speranza è affrontare i sintomi negativi e cognitivi che, come menzionato, sono aree con enormi necessità insoddisfatte. Olson osserva specificamente che il JRT potrebbe aiutare con aspetti come l’anedonia (incapacità di provare piacere) e la funzione cognitiva – ambiti in cui gli antipsicotici standard hanno scarso effetto. Negli studi sui topi che modellano alcuni aspetti della schizofrenia, il JRT ha migliorato i parametri relativi a questi ambiti (come il test di flessibilità cognitiva menzionato).

Immagina un farmaco derivato dall’LSD che non ti faccia avere allucinazioni, ma che aiuti a ricostruire le connessioni sinaptiche nella tua corteccia prefrontale. Ciò potrebbe potenzialmente migliorare la motivazione, l’impegno sociale e la memoria nei pazienti con schizofrenia – migliorando la qualità della vita e i risultati funzionali. È importante sottolineare che potrebbe farlo senza aggiungere psicosi. Il fatto che il JRT non abbia esacerbato (e abbia persino soppresso) i modelli di espressione genica legati alla psicosi negli esperimenti è un segno rassicurante.

È anche degno di nota il fatto che la potenza antidepressiva del JRT potrebbe renderlo utile per la depressione che spesso accompagna la schizofrenia. Molti pazienti soffrono di sintomi depressivi o alti livelli di apatia. Un farmaco che aumenta la neuroplasticità potrebbe potenzialmente sollevare l’umore e diradare la nebbia cognitiva contemporaneamente.

Un’altra implicazione riguarda altre condizioni che comportano perdita sinaptica e atrofia cerebrale. I ricercatori menzionano specificamente l’esplorazione del JRT anche nelle malattie neurodegenerative. Ad esempio, un composto simile potrebbe aiutare nell’Alzheimer o nel Parkinson (dove si vorrebbe promuovere la crescita dei neuroni ma certamente non si vogliono allucinazioni)? È una prospettiva allettante che va oltre la schizofrenia.

Lo sviluppo del JRT ha generato fermento nel mondo della neuropsicofarmacologia. Fornisce una prova di concetto che gli psichedelici non allucinogeni (“psicoplastogeni”) sono possibili – qualcosa che è stato teorizzato per un po’. In termini semplici, significa che gli scienziati potrebbero creare farmaci che offrono i benefici curativi per il cervello di uno psichedelico senza causare un viaggio. Ciò potrebbe ampliare notevolmente l’applicabilità clinica dei trattamenti basati sugli psichedelici. Come ha scritto un divulgatore scientifico, è come “sfruttare il potere terapeutico dell’LSD con un ridotto potenziale allucinogeno”.

Per i pazienti schizofrenici e i medici, è giustificato un cauto ottimismo. Ci vorrà tempo (e probabilmente ulteriori perfezionamenti) prima che un farmaco come il JRT raggiunga i test clinici sugli esseri umani. Il composto necessiterà di ulteriori test per sicurezza, efficacia ed effetti fuori bersaglio. Ma i primi dati sono abbastanza promettenti da spingere il team di Olson ad andare avanti. Stanno perfezionando la sintesi del JRT per produrlo in modo più efficiente e stanno persino creando nuovi analoghi basati sulla struttura del JRT per vedere se possono migliorare ulteriormente il profilo.

Un aspetto notevole di questa ricerca è come esemplifichi l’incontro tra la moderna chimica farmaceutica e la scienza psichedelica. L’idea che un semplice riarrangiamento atomico possa privare l’LSD del suo “viaggio psichedelico” mantenendo la sua “spinta neuroplastica” è quasi poetica. Ci ricorda che la differenza tra una droga e un medicinale può essere solo di un paio di atomi. Come ha analogizzato Olson, è stato come ruotare gli pneumatici di un’auto – tutto sembra uguale, ma le prestazioni cambiano.

Se e quando il JRT o un composto simile entrerà nei test sull’uomo, i ricercatori osserveranno attentamente se aiuterà effettivamente i sintomi cognitivi e negativi nei pazienti con schizofrenia. Se così fosse, potrebbe inaugurare una classe di trattamenti completamente nuova. E non solo per la schizofrenia: altre condizioni psichiatriche caratterizzate da perdita sinaptica (disturbi da stress cronico, PTSD, ecc.) o persino malattie neurodegenerative potrebbero beneficiare di psicoplastogeni che non causano disturbi percettivi.

Il viaggio dell’LSD dalla controcultura degli anni ’60 alla medicina d’avanguardia degli anni 2020 ha preso una piega intrigante. Modificando abilmente la molecola dell’LSD, gli scienziati hanno creato un “LSD-lite” (JRT) – un composto che cura il cervello come uno psichedelico ma risparmia alla mente le allucinazioni. I primi studi dimostrano che può promuovere la crescita dei neuroni, agire come un potente antidepressivo e migliorare i deficit cognitivi nei modelli di schizofrenia, il tutto senza innescare i comportamenti associati a un viaggio di LSD. Questa impresa scientifica apre la porta al trattamento di malattie come la schizofrenia in modo innovativo, offrendo speranza per affrontare sintomi che i farmaci attuali lasciano in gran parte intatti (come l’anedonia e la compromissione cognitiva).

Sebbene ci sia una lunga strada da percorrere prima che trattamenti come il JRT diventino disponibili, il concetto è rivoluzionario. Suggerisce che non abbiamo necessariamente bisogno dell’esperienza psichedelica soggettiva affinché avvenga una guarigione oggettiva – un’idea che potrebbe rendere le terapie ispirate agli psichedelici accettabili per una popolazione di pazienti molto più ampia. Per le persone affette da schizofrenia e le loro famiglie, questa ricerca offre uno sguardo su un futuro in cui il potere terapeutico degli psichedelici può essere sfruttato in modo sicuro, trasformando una droga un tempo tabù in una fonte di guarigione. Come ha detto il dottor Olson, “Potremmo essere in grado di creare farmaci utilizzabili in popolazioni di pazienti in cui l’uso di psichedelici è precluso.” In breve, il cugino ribelle dell’LSD, il JRT, potrebbe proprio dimostrare che si possono insegnare nuovi trucchi a un vecchio farmaco, a grande beneficio di chi ne ha più bisogno.

Fonti: Comunicato stampa della UC Davis sulla scoperta dell’analogo dell’LSD
​ucdavis.edu​ucdavis.edu;

Risultati pubblicati su PNAS che riassumono le proprietà del JRT
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Commento esperto del dottor David Olson
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